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空间管制的PKC在癌症药物的方法:我们在那了吗?

*通信:

Arbind一、生态、科学研究所的贝拿勒斯印度教大学,瓦拉纳西,U.P.、印度、电话:+ 91 542 2307149,电子邮件: (电子邮件保护)

文摘

PKC表达丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,坐在许多信号通路的结和调停无数细胞功能中起重要作用。因此,精确控制的PKC信号转导对细胞内稳态至关重要。放松管制PKC-mediated信号导致一些病理生理条件包括癌症。PKC的活性是由多个分子机制如磷酸化、辅助因子招聘、交互和绑定的伴侣蛋白质和细胞定位。此外,可用的天然和合成化合物数量包括在控制PKC介导的信号转导,但是一种药物,可以专门监管的活动的特定同种型PKC尚不清楚。因此,它是至关重要的看透PKC激活和假定是如何工作的。本文将提供全面了解监管PKC在不同活化步骤,一个简短的账户的可用在细胞转化,努力挑战,设计新颖的PKC调节器和可能性。

关键字

PKC监管;药理方法;癌症;PKC抑制剂;药物设计

介绍

蛋白激酶C (PKC)表示家庭高度相关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶磷脂依赖。PKC的家庭占据的激酶组,参与到各种信号转导途径。也调节各种细胞功能,如细胞生长、增殖、分化(1]。因此,放松管制的PKC活动导致了一些病理生理条件包括癌症、老年痴呆症、缺血性心脏病、帕金森氏症、糖尿病、双相情感障碍疾病,牛皮癣(2]。因此,针对PKC在临床活动成为一个有趣的方法生物学改变的病理生理状态。

如今,许多药物可用,包括在控制PKC介导信号转导的活动,而是一种药物,能具体地规范PKC的特定同种型不清楚。1982年,当发现佛波醇酯可以完整的PKC激活,PKC特定药物发现提供了希望。不幸的是,最初的学术和配药学的工业的努力没有成功制定一个药理学的药物,可以专门针对[PKC对碘氧基苯甲醚2]。为什么我们没有目标PKC ?为什么细胞包含多个PKC同种型?它们在细胞功能冗余吗?几个问题回答,已经成为一个难题从去年在PKC领域三十年。艰巨的任务是识别与PKC的领域相关的挑战,它认股权证的需要更广泛的和一致的研究探索结构特征,激活和互动与各种采用者个人PKC同工酶蛋白的下游加工。因此,在本文中,我们讨论了当前可用的分子事件和药理成分,调节PKC活动细节。进一步,复习也会把一些临床试验的命运,和发展目标的具体方法调节PKC活性。

PKC家族

PKC发现了30多年前作为脂质敏感的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。被确认为一种甘油二酯受体(DAG),激活磷脂酶c的产物,和著名的许多受体信号传感器3]。随后,基于结构的监管领域,10个不同的PKC亚型可分为三个亚科:(i)传统的或古典PKC (cPKC:α,βIβII和γ),(2)小说PKC (nPKC:δθ,?和?),(3)非典型PKC (aPKC:ζ,λ/ ?)。古典PKC同种型的最优活动取决于带负电磷脂磷脂酰丝氨酸、DAG和钙。这部小说PKC需要DAG和消极的磷脂,而最优非典型PKC活性只需要负磷脂(4]。

cPKC是单一多肽链包括氨基端管理域和一个高度保守的催化域在c端连接通过灵活,proteolytically不稳定铰链区也称为V3地区。首先,克隆cPKC亚型证明四个保守域(C1-C4)和五个变量域(V1-V5)。监管n端结构域包括C1和C2域以及pseudosubstrate序列(5]。C1域包含两个半胱氨酸富锌手指组成C1A和C1B串联重复序列函数作为DAG的结合位点和PMA。它是C1B地区绑定上下文全长蛋白的能力6,7]。C2域作为钙依赖膜定位模块。监管领域主要控制两大功能:首先,它与脂质第二信使,和/或其他蛋白质相互作用来锚定酶在不同细胞位置如质膜,其次它消极的调节酶活性。DAG nPKC也含有串联C1域绑定和C2域的变种,称为小说C2缺乏Ca^{2 +}协调残渣。因此,对Ca nPKC并不敏感^{2 +}.aPKC包含一个非典型C1域和PB1 (Phox和Bhem)域。C1 aPKC缺乏关键的配体结合域的口袋里,因此,DAG和Ca aPKC并不敏感^{2 +}。PB1域调解aPKC其他PB1域包含蛋白质的相互作用。虽然aPKC不是在本文进一步讨论,因为这遥远的亚科没有回应相同的第二信使(DAG和Ca^{2 +}),类似于另一个同种型。所有同工酶催化域包含高度保守的氨基端ATP结合循环C3,而c端;C4作为蛋白激酶域和有能力认识到基质导致磷酸化PKC (图1)。此外,pseudosubstrate序列中发现所有同种型监管域面具糖基的底物结合腔和维护这种酶在非活动状态2,5,8]。

PKC激活的监管

新合成处理PKC紧紧耦合的磷酸化事件在守恒的催化域和保存在活动形式的帮助下pseudosubstrate附着在基片绑定腔在糖基9,10]。宗教上地,PKCs激活并不取决于这些磷酸化的事件,但它需要易位到特定的细胞间硝唑衬底和催化剂,这是由不同的绑定能力同种型第二信使和采用者蛋白(11]。从这个概念是可能的,这些激活步骤可能目标调节PKC信号数组。因此,PKC信号转导可能由调制在以下步骤:首先在磷酸化水平;有必要实现催化地完全称职的构象和本地化细胞溶质。第二在代数余子式绑定步骤;激活和易位对等离子体膜的唯一来源。第三步是在PKC和各种细胞蛋白质或采用蛋白质之间的相互作用;负责特定的细胞定位,在ATP结合位点和第四,这是至关重要的,使底物磷酸化PKC的下游过程(图2一个和2 b)[1,12]。因此,上述步骤可以是一个新兴的目标管理PKC信号转导。有必要开发一个特定的药理工具来调节这些步骤以及PKC介导的信号转导。然而,一些药物和反义寡核苷酸的方法可用于显示适度的选择性,可以用来调节PKC对碘氧基苯甲醚这个激酶的活性。实现成功的个人PKC的监管,一个一致的和广泛的研究涉及PKC和当前使用的bonafied PKC药理调节器是必需的。

在磷酸化调节步骤

PKC的磷酸化

成熟的PKC催化地主管和稳定形式的酶是由一系列的严格监管在糖基偶联磷酸化事件(9,10]。先前的报道涉及质量光谱法和突变分析确定三个守恒的关键磷酸化网站称为激活循环(美联社),把主题(TM)和疏水主题(高频)13,14]。令人信服的证据提供线索,新合成PKC发生磷酸化后在激活循环催化合成3-phosphoinositide依赖性蛋白激酶1(基因)15]。磷酸化,激活循环对催化和PKC的稳定很重要16]。这个概念进一步支持细胞缺乏PDK-1明显的事实低PKC水平(17]。最近的研究结果表明,除了基因,几种激酶的磷酸化激活循环像人类villirubin还原酶(hBVR)使磷酸化激活PKC-βII循环,而5 ?-AMP-activated蛋白激酶(AMPK)参与磷酸化PKC-ζ[18]。分子建模和结晶结构的分析表明,磷酸化在TM调解重要交互与其他残留的酶稳定酶的激酶结构域(19- - - - - -21]。特别,磷酸在TM与集群的基本残留物(甘氨酸循环)在口袋里稳定的构象活性激酶。然而,设置上下文中的TM磷酸化酶稳定的作用是很矛盾的,因为TM磷酸化对PKC-β至关重要的活动,同时为PKC-α不重要的事物。(21,22]。

最近,人们已经发现,磷酸化的TM cPKC PKCε是由哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)信号通路。然而,mTORC2缺乏细胞显示大大减少cPKC的表达水平在小鼠胚胎成纤维细胞(23,24]。不过,很难知道mTORC2协助TM磷酸化,有两种可能的机制假设mTORC2定位的新合成PKC由另一个激酶磷酸化或者直接使磷酸化。疏水的主题(HM)磷酸化被形容为auto-phosphorylation事件由一个分子内反应(25]。突变分析报道,HM磷酸化产生不同影响酶的催化活性和功能26,27]。HM磷酸化也直接由mTORC2控制。mTOR的参与在HM PKC-δ使用的磷酸化抑制剂rapamycine首次报道了帕克和同事(28]。许多研究已经证明了一半参与HM的磷酸化。一半寿命与co-chaperon Cdc37绑定到一个特定的分子夹由守恒PXXP主题与守恒的酪氨酸激酶域的αE-helix激酶核心。这对一半绑定分子夹是至关重要的,一个重要事件进行处理和稳定的酶,和突变在分子夹导致PKC下降1]。

去磷酸化的PKC

代谢DAG易位的结果PKC的细胞质和终止PKC信号。PKC信号也被脱磷酸作用终止的cPKC激活循环和HM TNF-α[29日]。长时间曝光器佛波醇酯或持续DAG PKC活性的差别导致对这些刺激通过泛素蛋白酶体系统(30.]。此外,最近发现了一个额外的参与okadiac acid-insensitive磷酸酶PH值称为域和富亮氨酸重复蛋白磷酸酶(PHLPPs)在HM脱磷酸作用在长期佛波醇酯治疗(31日]。

PKC抑制剂成熟

PKC成熟始于磷酸化的起始美联社PDK-1催化。PKC不发生磷酸化被蛋白酶体降解,因此PKC活性的稳定水平细胞取决于上游PDK-1活动。许多研究已经进行了调节PDK-1活动,然而负面结果与活性位点抑制剂PDK-1 [32]。新兴证据表明以及Cdc37直接涉及成熟cPKC和nPKC绑定与分子钳。因此,一半的抑制剂,如geldanamycin, 17个亚美大陆煤层气有限公司和celastrol发挥重要作用在抑制磷酸化HM以及传统小说PKC成熟。Geldanamycin和17-AAG涉及抑制ATP的绑定和水解一半寿命的必要条件是什么?活动,而celastrol抑制,一半吗?ATP结合和互动co-chaperon Cdc37是必不可少的酶成熟后疏水主题磷酸化(33]。此外,磷酸化在TM和高频取决于mTORC2和不发生在mTORC2缺乏细胞(34,35]。因此,mTORC2 Torin1等特定抑制剂可以抑制磷酸化在HM和TM减少细胞PKC的水平。

PKC抑制剂downregulation

在活动确认PKC成为catalytically-competent但高度敏感的差别导致脱磷酸化对这些活动(1,36]。peptidyl-prolyl cPKC由对接的差别,对这些异构酶Pin1 HM上异构化phospho-threonine-proline肽绑定一个独联体来一个反式TM的确认。因此,pin1抑制剂如加以将一个新兴剂抑制和陷阱在积极差别cPKC对这些条件(37]。

监管在辅助因子绑定步骤

正规的,成熟的活动,但活动cPKC取决于绑定第二信使DAG和Ca^{2 +}而nPKC活动仅取决于DAG [38]。磷酸化cPKC局部适当的微环境的主要细胞溶质和维护由支架蛋白(39]。导致细胞外刺激作用于细胞表面受体的激活磷脂酶c和随后的水解磷脂酰磷酸inositol-3生成DAG在膜和IP₃;Ca^{2 +}动员。Ca^{2 +}是可溶性配体结合C2 cPKC领域,增加其质膜的亲和性。一旦固定在细胞膜,cPKC弥漫在脂质双分子层的表面和调解二级C1A域交互DAG协助下磷脂酰丝氨酸。绑定的构象变化产生cPKC DAG和阴离子磷脂足以驱逐autoinhibitory pseudosubstrate域从底物结合位点,因此激活cPKC同种型。nPKC有更大的亲和力比cPKC DAG和激活没有Ca^{2 +}。nPKCs没有C2域,因此激活的Ca^{2 +}。由于色氨酸的酪氨酸残基的位置22日C1B域nPKC 100倍高亲和力的DAG作为cPKC[比较40]。

另一个管理域配体

广泛的结构多样的天然或合成的产品可与高亲和力结合监管域和激活或灭活cPKC和nPKC。作为PKC激活剂,佛波醇酯比DAG更有效,对C2两届更大的亲和力比DAG域。如今,各种各样的结构多样化的佛波醇酯可在12个不同的替代品^th和13^th碳和显示不同的生物功能,例如12-deoxyphorbol 13-monoesterates,长链取代13-tetradecanoateact作为炎症肿瘤促进因素(41)而另一个导数通过短链替换是炎症,但不是肿瘤促进(42]。除此之外,在结构上类似于佛波醇酯,ingenol和瑞香烷酯也参与调节PKC的活性。细菌中吲哚生物碱如lyngbyatoxin telecocidines,海兔毒素polyacetate,积极参与调节PKC活性(43]。最近,研究人员已经开发出短链合成DAG-lactones [44)比DAG亲脂性的和正规的激活古典和小说同种型。多种多样的生理Ca^{2 +}受体激动剂如组胺,一个自然的代理或药理兴奋剂thapsigarign或能直接刺激cPKC ionomycin也存在。此外,研究表明,大量的生理刺激导致海拔DAG因此PKC激活。例如,组胺,蛙皮素,UTP, lysophosphatidic酸在随后受体激活g蛋白耦合PLC和代DAG和IP₃导致cPKC和nPKC激活(45,46]。

此外,苔藓虫素;一个家庭从海洋苔藓虫的大环内酯分离生物体内neretina显示与C1域选择性地结合。结构苔藓虫素拥有一个很大的凸环,由于其独特的结构绑定到C1域时,形成一个上限,导致其具体生物学(43,47]。特别是短期暴露的苔藓虫素1诱发与佛波醇酯相同的效果,但长期接触对抗佛波醇酯在不同生物环境的影响,包括癌症,由于膜PKC的损耗48]。

在支架结合蛋白调节

多个PKC同工酶在同一组织共存与重叠的底物特异性和活化剂,执行不同的细胞功能。这种现象是基于他们的有针对性的亚细胞定位后激活(49]。这个特定的亚细胞定位是基于他们的交互与支架蛋白,通常被称为受体激活C激酶(架),假设它锚具体PKC在独特的亚细胞位置同工酶;这是20年前首次发现由莫奇-罗森PKC et al .,机架结合监管域以及变量域和激活他们重温自动阻尼由于pseudosubstrate绑定。它还锁在一个活跃的构象,让substrate-recognition网站。因此,机架可以调解本地化和激活特定的PKC同种型。此外,组蛋白也被证实与活动结合PKC称为活动C受体激酶(堆)。此外,许多细胞蛋白发现了共同沉淀试验,通过酵母2台混合动力技术和敏感蛋白质组学方法与PKC和规范他们的活动(50]。在这些相互作用的蛋白质,有些是与PKC激活之前,而其他包括蛋白质与激活PKC和绳子在活性形式。失调PKC-C-KIP交互可能涉及在病理生理状态51,52]。根据以上的研究中,可以控制蛋白激酶C相互作用蛋白的相互作用(PKC-C-KIP)提供了一种方法来设计新型药物治疗靶点调节PKC介导同种型特定信号数组。

抑制剂和PKC易位的活化剂

早些时候,她和同事在PKC-RACK交互工作,开发出一系列肽片段的激活和抑制PKC易位。这些发展肽是基于PKCs和机架之间的交互50,53]。在情况下,肽在PKC-RICK交互干扰,它应该作为一个PKC亚型受体激动剂;在相同的方式当架结合PKC衬底之前绑定,它作为一种抑制剂特定PKC同种型的易位。的抑制肽包括短的寡肽(6 - 10 mer)序列同源性伙伴互动和有效地抑制蛋白质交互兼容。一个简短的总结同工酶选择性使用肽讨论了表1。这些派生肽更有利的因其灵活性和自然选择的合适的候选人互动与约束力的合作伙伴(54,55]。

表1:列表肽抑制剂和PKC同种型催化剂。

不幸的是,这些肽不抑制PKC活性,因为他们是6 - 8残留,无法穿透细胞。有几种方法用来介绍肽进细胞内瞬态和稳定转染(54,55]。主要有挑战性的任务是识别哪些C-KIP(蛋白激酶C相互作用蛋白)监管功能,并确定特异性的结合同种型具体PKC和PKC活性的机制进行监管。在它旁边,研究表明,架蛋白质涉及多种细胞功能从PKC是完全不同的。因此,应详细研究进一步发展完全理解有关的生理后果架之前被用来调节细胞中PKC的活性。

规定由ATP分子的竞争力

抑制剂的激酶结构域

直到目前为止,设计的小说药物作为选择性PKC抑制剂是基于ATP结合位点的抑制剂。尽管富豪榜的抑制化合物可用专门抑制PKC或个人(PKC对碘氧基苯甲醚表2)。这些有效的ATP竞争化合物用于抑制PKC激酶活性天然化合物或主要来自straurosporine [56- - - - - -61年]。

表2:IC50值(nM)为同种型特定PKC活性位点抑制剂。

自然派生的激酶抑制剂

Rottlerin也称为mallotoxin聚苯自然产品隔绝Mallotus philippinesis。虽然rottlerin显示5 - 10时间更多选择性PKC-δ(IC50 = 3 - 6μM)比传统的PKC和13-33时间比非典型和小说PKC [62年),它已被倾倒的名誉扫地的PKC抑制剂由于它并不抑制佛波醇酯刺激细胞PKC-δ活动。更致命的,它显示了持续的影响细胞隔绝PKC-δ基因敲除小鼠(缺乏PKC-δ蛋白质)63年,64年]。

Indolocarbazoles

这类包括,Staurosporine UCN01, Midostaurine, Go6976。Staurosporine是第一个已知的ATP竞争激酶抑制剂,隔绝链霉菌属staurosporeous和充当anti-proliferative代理65年]。Staurosporine强烈抑制PKC-αPKC-γPKC-η但未能对PKC同种型产生亲和力。虽然显示了个人PKC同种型特异性差,不过它作为父母的化合物的许多其它小说药理剂包括UCN01, Midostaurine和Go6976发达与ATP争夺PKC绑定(66年]。UCN01或糠staurosporine,有力的PKC抑制剂合成纳米浓度从即添加羟基碳staurosporine内酰胺环的。UCN01显示更大的选择性抑制PKC (IC₅₀= 4.1海里)。另一个前景看好的复合与ATP争夺PKC源自staurosporine Go6976删除所形成的糖苷环和进一步添加甲基和cynoalkyl集团staurosporine的氮原子。几项研究已经进行检查Go6976并证明了它的特异性抑制传统PKC比小说更有效地同工酶或非典型PKC。据报道,在500 nM Go6976抑制cPKC同种型80%以上,nPKC 41 - 65%;和非典型同种型13% (67年]。它已获得7号位置在一个小组在500 nM 178激酶抑制剂的筛选。staurosporine派生Midostaurine (PKC412)或n-benzoylstaurosporine广泛激酶抑制剂。它与ATP结合位点cPKC和强烈抑制纳米浓度的行动。

Bisindolylmaleimide

Indolocarbazole结构一直是作为父母的化合物产生ATP的第二个系列竞争抑制剂称为bisindolylmalemides。一系列抑制化合物可用在本系列节目为个人PKC同种型更大的选择性。其中Go6983锅PKC抑制剂,抑制PKC同种型在体外然而,它能抑制cPKC和选择性比aPKC nPKC对碘氧基苯甲醚68年]。Bisindolylmaleimide 1也称为Go6850或BIS1 ATP-competitive强有力的PKC抑制剂,具有平均水平的激酶滥交。x射线晶体学相关的研究表明,二甲氨基BIS1使氢绑定到催化Asp ATP结合域PKCβII[470年32,69年]。进一步扩展bisindolymalemides组是由罗氏公司和畅谈ATP合成各种强有力的竞争PKC抑制剂和销售。其中,Ro320432选择性细胞渗透,ATP竞争同种型特定的PKC抑制剂。它选择性地抑制个人cPKC同种型。Ro318220最初被描述为PKC抑制剂,然而MAPKAP-K1βMSK1, GSK3βS6K1也是这种化合物的目标(70年]。它被广泛用作细胞渗透ATP竞争cPKC抑制剂。Enzastaurin最有前途和ruboxistaurin PKC-β选择性抑制剂在10到100倍的亲和力与其他同种型4.7 IC50值6海里。Ruboxistaurin,是一种大环bisindolylmaleimide口服活性蛋白激酶C-β抑制剂。Ruboxystaurin用于治疗糖尿病周边视网膜病变但不幸的是它未能产生重大积极的结果,停止在三期试验(71年,72年]。

监管的反义寡核苷酸

在上下文特定PKC抑制同种型,另一种方法涉及平行于化疗的研究是反义寡核苷酸(麻生太郎)。麻生太郎被用来抑制同种型mRNA的具体表达式。在本系列中,aprinocarsen (ISIS3521);20 mer phosphorothioate oligodeoxynuclotide,诱发减少PKC-α蛋白质含量以浓度依赖方式(IC50 = 50 - 100 nm) (73年在肺和膀胱细胞系(74年]。最近,一些修改是在父母aprinocarsen结构派生2 o -(甲氧基)乙基称为ISIS9606;(75年更有选择性,PKC-α表达的有效抑制剂。此外,一类核苷类似物也发现包括弧(4-amino-6-hydrazino-7-β-D-ribofuranosyl-7H-pyrrolo [2, 3 - d] -pyrimidine-5-carboxamide)和Sangivamycin;显示抗癌活性影响DNA和RNA合成的细胞增殖。额外的特性与这些核苷抑制能力正相关转录延伸因子,因此,电弧和sangivamycin运行在第一阶段试验对各种恶性肿瘤(76年,77年]。

PKC的监管者肿瘤学临床应用

PKC的含义在细胞转换,通过得罪或促进生物功能不同的因素使它成为一个潜在的抗癌治疗的目标。虽然各种药物监管机构旨在规范临床研究的PKC活性目前化学治疗剂。然而,只有一些已经通过初步的障碍物,选择药物功效轨迹(表3)。Midostaurin是一个口头提供ATP竞争与广泛的非特异性PKC抑制剂抗肿瘤的活动。在大酒店研究midostaurin患者耐受良好低级淋巴增殖性疾病如慢性B淋巴细胞白血病和某些并发症如呕吐、腹泻,恶心78年,79年]。不幸的是,在第二期研究中,midostaurin未能产生显著影响恶性黑色素瘤并从临床试验已经停止。然而,最近发表的研究文章表明midostaurin显示疗效flt3突变患者急性髓系白血病(80年]。此外,研究人员还显示60%的反应率midostaurin晚期系统性肥大细胞增多症患者,包括高度致命的变种白血病能证明其化学疗法的潜力(81年]。此外,目前正在进行临床试验,以评估的有效性midostaurin单独和/或结合其他化疗药物对患者积极的系统性肥大细胞增多症(ASM)或柱状细胞白血病(临床试验。gov标识符:NCT01920204 NCT00233454),直肠的腺癌(NCT01282502),急性髓系白血病(临床试验。gov标识符:NCT01830361 NCT01883362),成人急性髓系白血病在缓解期的临床试验。gov标识符:NCT02723435)。UCN01 staurosporine模拟,选择性抑制剂cPKC nPKC和拥有对各种抗肿瘤活性癌症细胞。进一步,UCN01在第一阶段临床试验结合其他药理剂如顺铂(82年],topotecan [83年扭转患者的病理生理状态。最近发表的一份报告,报告UCN01诱发细胞周期逮捕在G2 / M期通过p53 / p21waf1or相关/ CDC25C通路也抑制人类肝癌的入侵细胞系(84年]。

表3:临床试验总结各种癌症的PKC调节器。

Enzastaurin是一种可用口头对丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂,目标ATP结合位点和选择性地抑制PKC-β同种型。在人类Enzastaurin最初评估肿瘤xenograft-bearing老鼠(85年]。Enzastaurin也被作为抗肿瘤剂的临床研究肿瘤学试验,建立了可容忍的抗肿瘤和anti-proliferative因素。在第一阶段研究enzastaurin证明化疗患者结直肠癌的潜力,肺癌症和肾癌症(86年]。Enzastaurin显示,二期有前途的抗癌活性研究(87年]。进一步,与enzastaurin第三阶段的研究表明,它是可容忍的和有效的难治性患者弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL) [88年]。在另一个第二阶段的研究中,enzastaurin并未增加培美曲塞的抗肿瘤活性和卡铂阶段患者希望或四期非小细胞肺癌症(89年]。此外,目前正在进行临床试验,以评估的有效性enzastaurin单独和/或结合其他化疗药物对乳腺癌患者癌症(临床试验。gov标识符:NCT00451555),和先进的和/或转移性实体瘤或淋巴瘤(临床试验。gov标识符:NCT01432951)。

Aprinocarsen是一种反义寡核苷酸,可以减少PKC-α蛋白质含量以浓度依赖方式。在第一阶段研究aprinocarsen显示抗癌活性与非霍奇金淋巴瘤和卵巢癌,然而病人经历了一些毒性,包括恶心、呕吐、血小板减少和发烧90年,91年]。此外,结合其他化学治疗剂如卡铂和paclitaxelin NSCLC成功率达到42%,显示他的化疗的潜力。然而,两个连续的第三阶段研究在非小细胞肺癌aprinocarsen和附加化疗失败的改善病人的病理生理状态。因此,目前,aprinocarsen临床试验已经停止(92年]。Bryostatin-1苔藓虫素是一种原型的化合物家庭来自于Bulgula刚刚才(93年]。它是一种大环内酯结合监管域和无可激活cPKC和nPKC随后迅速下游监管。由于其生长抑制活性癌症异种移植模型,其临床试验在1993年进行,建立承诺导致大酒店学习。第二期试验中黑色素瘤患者,多发性骨髓瘤,结肠直肠癌、卵巢癌,胃癌和子宫颈癌令人失望的结果被发现(94年];然而,重要的结果是出现在患者gastrophageal结癌症(95年]。虽然刚刚结束期涉及bryostatin-1与长春新碱的研究显示适度影响积极的B细胞非霍奇金淋巴瘤(96年),总体响应的苔藓虫素令人失望,目前没有任何公开的审判存在。

挑战PKC监管机构的临床意义

许多研究已经进行了开发的小说药物针对特定的PKC或其不同的同种型,但不幸的是,几乎所有的临床前试验失望和失败给重要的结果。大部分的工作进行了设计药物基于ATP结合位点,但结果是令人失望的,因为更大的同源性发现其他激酶催化域之间,特别是PKC同种型发现在家庭PKC)(大约70%的同源性。同样,PKC监管领域,特别是DAG结合位点,PKC家庭60% - -80%是相同的。因此,挑战来生成一个药物针对催化和/或监管域(97年]。最近,一位杰出的工作由d莫奇罗森和他的同事们,他们设计了一个称为肽抑制剂,separation-of-function抑制剂(SoF) [2]。这些肽抑制剂选择性地抑制磷酸化的底物,而不影响其他衬底的激酶。此外,PKC活动被定义为对细胞车厢易位,因此有必要强调的调查肽或药物选择性地抑制PKC的易位特定细胞车厢没有阻碍定位到其他细胞的一部分。此外,药物市场上已经显示浓度依赖的选择性,和这个值决定在体外研究。因此,测定体内剂量的抑制剂的条件必须达到显著效果的关键。的一个主要问题与PKC抑制剂药物的运输路线,并利用的全部功能药物这可能是最富有成效的药物细胞在他们的目标。

未来PKC调节器的观点

PKC的含义家庭在各种病理生理状态包括癌症,无疑使一个有趣的和具有挑战性的目标,设计新颖药物治疗药物。然而,学术和医药机构一直未能生成特定PKC同种型调制器,当前可用的PKC调制器特异性的行动由于一些挑战(如前所述)。然而,一些可用的代理已经显示了希望对同种型特定的抑制。例如,enzastaurin PKC-β选择性抑制剂,目前用于治疗代理癌症和糖尿病(98年]。然而,在二期临床试验与其他化疗药物在各类型的癌症。Rottlerin简化困难对PKC-δ和选择性行为对同种型(99年]。的家庭苔藓虫素也有选择性地抑制功能的cPKC和nPKC [93年,One hundred.,101年]。Aprinocarsen (ISIS3521)是一种反义寡核苷酸选择性地抑制PKC-α以浓度依赖方式(102年]。此外,PKC抑制剂可以根据开发的未来的肽片段作为活化剂/抑制剂(齿条,里克),专门抑制PKC的本地化特定细胞的隔间。因此,即将到来的年的主要目标就是给重点分析不同PKC-interacting伙伴和分析主题在每个PKC蛋白负责蛋白质交互。此外,成功与麻生太郎抑制PKC-alpha同种型打开门设计的麻生太郎将免费有针对性的同工酶。小说的另一个策略可能潜在管理PKC介导的信号是使用函数分离抑制剂(SoF)。最近,它已被证明,SoF选择性地抑制磷酸化特定底物在不影响另一个衬底的PKC相同。因此,这将是一个新兴的策略来调节PKC介导挑通路。它也阐明,PKC活性取决于转译后的修改,如磷酸化酪氨酸残基,半胱氨酸氧化富领域内C1,乙酰化作用,nitrocylation proteolytically乳沟铰链区。虽然没有研究进行了基于平移PKC激活的,有可能修改后转化事件可以调节PKC活性。最平易近人和同种型选择性抑制PKC将由核糖酶。 Ribozyme hybridize and cleaved its complimentary mRNA to abort translational process, however to achieve further ribozyme mediated PKC isoform inhibition, extensive research is required. Further, PHLPP mediated dephosphorylation at HM is the first event in the down regulation of cPKC and nPKC, therefore, investigation of phosphatase inhibitors that can inhibit PHLPP or突变HM的将是一个革命性的一步细胞信号传导调节cPKC和nPKC活动。

结论

不过,很明显,PKC家庭与正常生理和病理生理状态,因此这个激酶家庭成为药物发现的一个有吸引力的目标。尽管经过多年的学术和医药研究,没有任何成功实现生成一个特定的单一的小说代理目标。据我们所知,保持酶的生成能力成熟的PKC分子与受到严格监管的磷酸化相关事件,辅助因子绑定和细胞内的胞内定位。虽然健康调节化合物可用列表,只有少数表明特异性PKC单独或个别PKC同种型并接受临床试验作为抗癌机制。因此,它可能是有用的应用不同的策略药物设计对PKC监管取得成功,它可能是一个小分子激酶抑制剂,反义寡核苷酸,肽药物抑制剂抑制本地化,蛋白质基质绑定,特定的底物磷酸化抑制剂,调制器的转化事件追求。此外,像对chaperonic蛋白抑制剂以及Cdc37将一个新兴战略调节cPKC以及nPKC活动。然而,脱落在设计一种新型治疗药物,一些制药公司将他们的兴趣从PKC基础治疗政权,然而学术与PKC正变得越来越强大在一个希望发现只有一个小说的药物能把PKCs带回领域的药物发现。

确认

我们感激CSIR-UGC,新德里的金融支持对地基处理研究工作。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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