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，卷:15(4)

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染色质的治疗潜力

*通信:

Pandey J
印度北方邦勒克瑙，爱德大学化学系
电话:9415325569
电子邮件: (电子邮件保护)

摘要

染色质被认为是天然或天然来源。对查尔酮环化成4-铬酮的试剂类型进行了几项研究。色素素有抗癌、抗病毒、抗真菌、抗菌、抗氧化、抗抑郁、抗肥胖等多种生物活性。有各种合成方法的报道。综述了染色质合成的治疗潜力和简要讨论。

关键字

色酮;抗癌;抗菌;抗艾滋病病毒;类化合物

简介

染色体部分是合成或天然来源的许多生物活性分子药效团的重要组成部分，其中许多具有有用的药用价值。色蒙是在苯并吡咯环上取代酮基的苯并吡咯网络的杂环化合物。色酮是香豆素的一种异构体。色酮衍生物具有抗癌、降压、抗病毒、抗真菌、抗菌、抗氧化、抗抑郁、抗肥胖等多种生物活性。这些衍生物还具有对氧化还原酶、激酶、脂氧合酶和环氧合酶等不同系统的酶抑制特性。

化学

最常规和常用的环化方法是用溴和碱封闭氧化环或用SeO回流₂在二恶烷中[1］．查尔酮与溴的反应中，除了烯烃键上的溴加成外，5号位的核溴化也产生溴黄酮[2]二溴查尔酮经吡啶作用转化为色酮[3.］．Ray和Dutta通过加热超过熔点将查尔酮二溴化转化为相应的色酮[4］．Rao等人研究了查尔酮与DDQ的环化反应，发现即使反应条件稍有变化，也会形成染色质和染色质-4- 1的混合物[5］．

Yao等人通过查尔酮的区域选择性硝化，然后I2-DMSO催化环化合成硝基色酮[6］．Huang等人以I2-DMSO为环化剂，改进了查尔酮对黄芩素、沃果素和oroxylin的总合成[7Lokhande等人也使用I2-DMSO将2-烯丙基氧查尔酮环化为染色质[8］．Alam研究了二苯硫醚、I2-DMSO或DDQ对亚二氧查尔酮的转化，发现与I2-DMSO环化可以提高产量，而二苯硫醚的产量最低[9］．

Kumar和Perumal证明了在o-羟查尔酮氧化环化成色酮过程中使用氯化铁[10］．Kumazawa等人通过查尔酮环化制备了一种天然的6- c -糖基化衍生物和8- c -糖基化化合物[11，12］．

Ganguly等人利用DBU和吡啶经三酮中间体修饰的Baker-Venkataraman重排制备了3-酰基色酮[13这些3-酰基黄酮然后通过与水K回流转化为色酮₂有限公司_3.．类似地，Pinto等人使用K₂有限公司_3.-吡啶在微波辅助条件下制备β-二酮中间体，经环化得到3-芳酰色酮[14］．

另外还报道了由邻甲氧基苯乙酮通过两步法合成黄酮，只需1等量的LDA就能形成烯酸锂。烯酸酯与苯甲酰氰化物反应生成β-二酮，用HI处理产生色酮[15］．Creuzet等人通过Baker-Venkataraman重排，将甲氧基或苄氧基-羟基苯乙酮合成3-羟基色酮，形成b-二酮，经环化[16，17］．

Hageman等人用查尔酮合成了3-羟色酮。在该方法中，o-羟基查尔酮经过碱催化环氧化共轭双键[Algar-Flynn-Oyamada (AFO)]氧化，然后闭环芳构化生成羟基色酮[18］．

Auwers等报道了由aurone通过一系列通常被称为Auwers合成的反应合成3-羟色酮[19］．烯烃的溴化反应生成二溴加合物，经各种中间体KOH处理后重新排列为羟色酮。5, 7-二羟基色酮的4-o -烷基衍生物是由相应的查尔酮与乙酸钠环化，然后粗中间体(色酮-4-酮)在吡啶中用催化量的碘氧化得到的[20.］．

不同的工作者已经制备了色酮的7- o -烷基衍生物。Babu等人利用烷基卤化物和K制备了7- o -烷基化白菊素衍生物(5,7 -二羟基色酮)，具有抗菌活性₂有限公司_3.［21］．Shin等人还尝试用K₂有限公司_3.或KHCO_3.，但得到了单o-烷基化和双o-烷基化产物的混合物[22］．他们成功地尝试用DCC和DMAP形成7- o酯。结果表明，由于5-羟基被4-酮基团屏蔽，酯化反应主要发生在C7。

Jain等人还尝试将白菊素与戊烯溴回流进行核异戊酰化，但由于产量低，结果并不令人满意[23Comte等人在低微波辐照白菊素和四甲基氢氧化铵溶液在含四乙基碘化铵的甲醇中的产率[24］．

Marta Perro Neves等人以蒙脱土K10黏土为催化剂，在微波辐射下一锅法成功合成了双氢吡喃色酮[25］．Ramesh Kamboj等人在甲醇中合成了3-烷氧基-6-氯-2-(3-甲基硫酚-2-基)- 4h -铬-4-酮[26]用耐热rex过滤的紫外线光导致四环化合物的形成。

合成了一系列溴取代3-芳基黄酮和黄酮[27］．新合成化合物的性质是在常规化学变换和红外光谱的基础上确定的，核磁共振光谱研究。由双色胺-4-酮的光环化反应制备了双色胺-4-酮。后面的化合物是由合适的3-羟基-2-芳基- 4h -铬-4-酮与双氯甲基二苯在无水K干丙酮中o -烷基化得到的₂有限公司_3.，和PTC (Bu4N+I−)[28］．

刘新华等合成了10个新的3-(2-(3-甲基-5-取代苯基-4,5-二氢吡唑-1-基)-2-氧-乙氧基)-2-取代苯基- 4h -铬-4-酮衍生物[29］．Eeda Venkateswararao等人合成了一系列(E)-5-烷氧基-3-(3-苯基-3-氧基-1-烯基)- 4h -铬-4-酮和(E)-5-烷氧基-3-(3-羟基-3-苯基-1-烯基)- 4h -铬-4-酮[30.］．乔仁等人合成了6,7 -二甲基-3-[(甲基-2-(甲基-(1-3-三氟甲基苯基)- 1h -吲哚-3-基甲基)-氨基)-乙基)-铬-4-酮类药物，可阻止TNF-α与其受体结合[31］．

铬-4-酮的生物活性

抗菌和抗真菌活性

Bingi等在回流温度下用2-羟基查尔酮与曲酸一锅无催化剂反应合成了若干3-羟基-6-(羟甲基)-2-(2-苯基- 4h -铬-4-基)- 4h -吡喃-4-酮，并对其生物活性进行了研究。这些化合物对不同种类的细菌显示出强大的抗菌活性[32］．

Hatzade等人尝试了一种简便的合成7-O-β- d -葡萄糖吡喃氧基-3-(3-氧-3-芳基丙基-1-烯基)- 4hchromene -4 -酮的方法。评估了这些化合物的抗菌和抗真菌活性[33］．

Javed Sheikh等人报道了7-羟基-3-(1-苯基-3-芳基-1 -羟吡唑- 5-基)- 4h -铬-4-酮及其O-β- d -吡喃葡萄糖苷的抗菌和抗氧化活性的计算评估和实验验证[34］．Palakuri Kavitha等人合成了Ni(II)和Zn(II)的三甲酸3-甲酰基色酮席夫碱，如3-((2-羟基苯基阈值)甲基)- 4h - chromenen -4- 1,3 -((3-羟基吡啶-2-ylimino)甲基)- 4h - chromenen -4- 1,3 -((2-巯基苯阈值)甲基)- 4h - chromenen -4- 1,3 -((2-巯基苯阈值)甲基)- 4h - chromenen -4- 1,3 -((2-巯基苯阈值)甲基)- 4h - chromenen -4- 1,3 -((2-巯基苯阈值)甲基)- 4h - chromenen -4- 1,3 -((2-巯基苯阈值)甲基)- 4h - chromenen -4- 1,3 -((2-巯基苯阈值)甲基)- 4h - chromenen -4-one，与配体相比，对所测细菌和真菌菌株表现出明显的活性[35］．

Kale等人合成了一些染色质衍生物作为抗菌剂，并对其进行了表征(图1) [36］．

合成了色酮偶联的二噻唑和4-氧氧- 4h -铬-3-碳硫代- n -苯酰胺，并用纸片扩散法筛选了其抗菌和抗真菌活性。二噻唑衍生物(图2一个与氟康唑相比，C6和C7位置的- f， - Cl具有较高的抑菌活性。革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌的生长抑制作用最大，为92.72%图2 b［37］．

Musthafa等人在微波辐射下开发了铬熔融吡唑啉、吡唑、二溴衍生物和二氢嘧啶，并评估了对两种革兰氏阳性细菌的体外抗菌活性，金黄色葡萄球菌，枯草芽孢杆菌，以及两种革兰氏阴性细菌，大肠杆菌，鼠伤寒沙门氏菌，体外培养抗真菌活性测试对三种真菌菌株,白色念珠菌，黑色念珠菌而且来自烟曲霉属真菌．化合物的抗菌活性表明，各种化合物都是有效的抗菌药物(图3一而且3 b) [38］．

Nawrot-Modranka等人合成了染色质衍生物，并研究了其体外抑菌活性(图4) [39］．

Pedro等通过多组分反应合成了新型3-四氮基甲基- 4h -铬-4-酮，并研究了其对溶组织内阿米巴的生物学评价。兰伯氏贾第虫而且Trichomona鞘突［40］．

Ibrahima的同事合成了新的氮杂环系统，将染色体部分与1,2,4-三唑或1,2,4-三嗪结合在一个分子框架中，并使用圆盘琼脂在体外评估了它们的抗菌活性扩散方法，对金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌作为革兰氏阳性菌，荧光假单胞菌而且假单胞菌phaseolicola革兰氏阴性细菌和真菌病圃而且答:来自烟［41］．化合物对所测真菌具有较高的活性。（图5一个而且5 b)．

抗癌活性

Liu T等人合成了含有杂环硫醚部分的染色体类似物，并对其抗肿瘤活性进行了测定。从这些，IC₅₀3-(苯并噻唑-2-基磺酰)- 4- 1对MDA-MB-435S的浓度为17.2 μM。他们认为杂环硫醚或环叔胺的存在有利于色酮的抗肿瘤活性[42］．

Jian Yuan等合成了三种甲基化槲皮素和一系列o -3-取代的四o -甲基化槲皮素衍生物，并研究了它们的抗癌活性[43］．何煌等成功制备了一种新型槲皮素衍生物，该化合物作为抑制Src酪氨酸激酶的抑制剂具有较高的选择性。(集成电路₅₀值范围为3.2 mM至9.9 mM)，高于EGFR酪氨酸激酶。分子对接表明疏水和氢键的相互作用对选择性都很重要[44］．guo -彪Liu等人合成了(5,7 -二羟基-4-氧氧-4- hchromen - 3-yl)甲酯，并评估了lps激活的小鼠巨噬细胞培养系统，并使用MTT法检查了这些化合物的细胞毒性[45］．刘新华等合成了10个新的3-(2-(3-甲基-5-取代苯基- 4,5-二氢吡唑-1-基)-2-氧-乙氧基)-2-取代苯基- 4h -铬-4-酮衍生物，并对其抗癌活性进行了筛选(图6)．生物测定试验表明，该化合物具有较高的抗人活性胃癌细胞SGC-7901 [46］．Ishar等人。新型6-氯/氟色酮衍生物作为拓扑异构酶抑制剂抗癌药物的合成和评价[47］．

化合物(3-氯-4-氧- 4h -铬-2-基)甲基哌啶-1-碳二硫酸盐(图7)和(6-氯-4-氧-4- hchromen - 3-基)甲基哌啶-1-碳二硫酸盐(图7 b)，显示出对SW-480最有希望的抗肿瘤活性细胞和mda - mb - 435细胞［48］．化合物对人成神经细胞瘤具有细胞毒性细胞系与标准药物阿霉素相比(图8) [49］．

抗炎活性

Hasan和研究人员合成了6-氨基甲基-2-芳基-1-苯并吡喃-4- 1衍生物，并测试了抗炎、镇痛、促溃疡和脂质过氧化作用。在测试的化合物中，有两种化合物表现出较高的抗炎活性[50］．Khan等人有效地合成并表征了3-甲酰基色酮及其衍生物。研究了这些化合物的抗炎活性[51］．

抗艾滋病活动

Casano等人开发合成了一系列甲氧基黄酮，并研究了其对恶性疟原虫的抗增殖活性和抗hiv活性。酸酯(图9)对恶性疟原虫和hiv - 1而化合物(图9 b)及(图9 c)是HIV-2增殖的特异性抑制剂。作者认为B环上的para取代是促进抗疟原虫活性和提高HIV-2效力的必要条件[52］．

Ungwitayatorn等通过一锅环化反应合成了一系列苯并吡喃-4-酮类支架，其中7,8-二羟基-2-(30-三氟甲基苯基)-3-(300-三氟甲基苯甲酰)色酮(图10)显示hiv - 1蛋白酶抑制在体外［53］．

抗氧化活性

Yasar等人合成的氮黄酮(图11)，并评估其抗氧化及抗菌活性[54］．

抗疟活性

一种新的色元衍生物(图12)是从木腐菌根菌中分离得到的物种并对其抗疟活性进行了评估恶性疟原虫K1。该衍生物与IC具有抗疟活性₅₀为5.1毫克/毫升

Anti-convulsant活动

后图13而且13 b在scPTZ试验中，300 mg/kg的铬酮显示100%的保护作用。在MES测试中，所有被测试的化合物都是不活跃的，显示没有保护癫痫发作诱发剂量甚至高达300毫克/公斤体重。

抗血小板的活动

当被测染色体的2氨基取代基(图14)是二乙胺基，当电子释放取代基(-OH， -OCH_3., ch_3.)位于第7位，而当一个吸电子取代基(3-NO₂)或(6-NO₂6-Cl)。

Gastroprotective活动

9-和6-烷基氨基甲基氟色酮(图15)由天然存在的色酮visnagin和khellin合成，对大鼠乙醇损伤模型进行胃保护活性筛选。甲氧基的存在(在4,9或7位均为甲氧基苯基)，并通过在6位与烷基氨基甲基的适当取代，呋喃色酮在乙醇损伤模型中表现出良好的胃保护活性。

H1抗组胺活性

2-phenyl-4H-chromen-4-one (图16)类似物用H1抗组胺活性计算方法进行评估，化合物表现出最高的抗组胺活性。

抗高血压活性

Wu等合成了3-苯基黄酮氧基丙醇胺(图17而且17 b)，并评估其在自发性高血压大鼠中的潜在抗高血压活性在活的有机体内而且在体外β-肾上腺素受体拮抗的证据。化合物在8 mg/kg时具有降低血压的活性。

m钙蛋白酶抑制活性

Lee等人制备了色酮羧胺衍生物，并使用酪蛋白考马斯蓝微板试验评估了m钙蛋白酶的抑制作用。化合物(图18 c)，是该系列中最有效的钙蛋白酶抑制剂(IC₅₀¼0.24 mM)，分别表现出14.4%和22.4%的抑制作用，表明染色质衍生物对m-calpain具有较高的选择性。在色元环上引入二恶烷环通常会导致母体化合物的抑制活性降低，与酰胺无关;然而，酰胺取代基在活性中也很重要。

化合物(图18而当这些取代基被2-(morpholin-4-yl)乙基或异丙基酰胺取代时，其抑制作用降低了约10倍。

利用从红细胞分离的人钙蛋白酶I合成了新的色酮羧酰胺衍生物。酮-酰胺位上含有4-甲氧基苯基的化合物，即(图19)及(图19 b)表现出最有效的m钙蛋白酶抑制活性(IC₅₀¼0.09e0.10 mM)，化合物(图19 c)均表现出强烈的m钙蛋白酶抑制活性(IC₅₀¼0.28 mM)和Kim等报道的DPPH清除和脂质过氧化抑制实验中的抗氧化活性[54］．

谷胱甘肽还原酶活性

一系列色酮化合物(图20 a-20d)被Sun等合成为s -亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)抑制剂。这些GSNOR抑制剂可用于任何药学上可接受的剂型，包括但不限于注射用药。其中一些化合物(图20来20摄氏度)已显示IC₅₀小于0.5 mM，化合物(20d)出现IC₅₀小于0.1 mM的GSNOR抑制剂[55］．

抗过敏活性

亚伯兰等人。56]合成2,3,7-取代色酮盐(图21)，并对其抗过敏活性进行筛选。所有化合物在30 mg/kg浓度下均表现出口服抗过敏活性。

结论

综述了色原素的治疗潜力和合成概况。已经发展出几种合成方法。值得注意的是，查尔酮环化成色酮-4-酮是合成色酮最常用的合成手段之一。这些部分被认为是具有抗癌、抗病毒、抗真菌、抗菌、抗氧化、抗抑郁、抗hiv和抗肥胖等生物学活性的药效团。

确认

作者们感谢那格浦尔的Ambedkar博士学院和勒克瑙的Amity大学的管理层对这项研究工作的支持。两位作者，JP和AK感谢DST，新德里的财政支持(赠款注册# CS-236/2013)。

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