原文
,卷:14(1)
含磺胺基团的新噻二氮酮和噻二氮平酮衍生物的合成及抗菌活性评价
- *通信:
- Hany MM Dalloul加沙阿拉萨大学应用科学系化学系,邮政信箱4051号,巴勒斯坦加沙76888,电话:0097082641601;电子邮件: (电子邮件保护)
收到:2017年9月22日;接受:2017年9月27日;发表:2017年9月28日
引用:Dalloul HMM, El-Nwairy KA, Shorafa AZ,等。含磺胺基团的新噻二氮酮和噻二氮平酮衍生物的合成及抗菌活性评价。机械工程学报,2017;14(1):119
摘要
腈胺与α-巯基酯和巯基丁二酸的1,3 -偶极环缩合反应得到了一系列具有磺胺基团的新型功能化1,3,4 -噻二氮-5-酮和1,3,4 -噻二氮-5-酮。采用IR、1H-NMR、13C-NMR、MS等光谱方法和元素分析对化合物的结构进行了表征。对合成的化合物进行了抗菌活性检测。其中一些化合物对被测微生物表现出显著的抗菌活性。
关键字
Nitrilimines;磺胺类药;a-Mercaptoesters;1,3,4 -噻二嗪酮;1,3,4 -噻二氮平
简介
磺胺类药物是药物有效分子,已知具有多种生物活性,包括抗菌[1-3.],抗病毒药[4-7],抗碳酸酐酶[8,9]、高上限利尿剂[10],低血糖[11,12]、抗甲状腺、抗炎[13以及抗青光眼药物。芳香族或异芳香族磺胺类药物也可通过干扰肿瘤活性而发挥抗肿瘤作用细胞周期在G1期,微管组装分布或血管生成抑制[14-17].此外,许多磺胺类药物被发现可以通过碳酸酐酶CA的抑制作用作为抗肿瘤药物[18-26].含氮和硫的杂环化合物被发现在医学和药物化学中发挥重要作用,因为这些分子具有强大的生物活性[27].其中,1,3,4 -噻二嗪类化合物是一类具有重要治疗意义的杂环化合物。众所周知,它们显示出各种医学和药理应用。1,3,4 -噻二嗪酮类衍生物由于具有多种有趣的生物活性而引起了人们的广泛关注。它们被称为解痉剂和抗菌剂[28-31],重要的基质金属蛋白酶抑制剂[32,33]他们还会表现出心脏紧张、高血压[34-35]及其他生物活动[36-38].噻二氮卓类药物据报道具有抗菌活性[39],抗真菌活性[40]和抑制金属蛋白酶[41].
许多文献揭示,某些浓缩噻二氮卓类药物具有抗抑郁作用[42]、中枢神经抑制剂[43]、杀菌[44,45]、杀菌及抗癌活性[46].最近,1,4,5 -二苯并[b, f]噻二氮平被发现具有良好的神经保护特性神经退行性疾病无抗胆碱能作用[47].考虑到以前对磺胺类生物活性的所有评论,并继续我们合成具有生物活性的杂环的工作[48-55],通过含磺胺部分的腈胺与巯基丁二酸和巯基丁二酸的环缩合反应,合成了一系列新的含磺胺部分的1,3,4 -噻二嗪-5- 1和1,3,4 -噻二氮平-5- 1衍生物,有望表现出有趣的生物活性。
材料与方法
仪器及化学品
熔点用熔化温度仪测定,未作校正。采用Satellite 3000中红外光谱仪测量溴化钾球团的红外光谱。1 h核磁共振而且13C核磁共振光谱在DMSO-d中以r. t为基准的Bruker AM 300 MHz光谱仪上扫描6溶液使用四甲基硅烷(TMS)作为内部参考。化学位移以d (ppm)表示,从TMS向下场,耦合常数以赫兹(Hz)表示。质谱记录在岛津GCMS-QP1000 EX光谱仪上。元素分析在埃及开罗的开罗大学进行。巯基乙酸乙酯、巯基琥珀酸、三乙胺(TEA)、四氢呋喃(THF)、二环己基碳二亚胺(DCC)和1,4 -二恶烷购自英国Avocado Research Chemicals,使用时未进行进一步纯化。根据文献步骤,将适当的磺胺重氮氯与氯乙酰乙酰苯胺在乙酸钠/乙醇溶液中直接偶联制备肼酰氯a-c [50-53].
3,5,6 -噻二氮-4-六烯酸酯3a-c合成的一般程序
将三乙胺(5 mmol)四氢呋喃(10 ml)在室温下滴加到适当的肼酰卤化物1 (10 mmol)和巯基乙酸乙酯(15 mmol)四氢呋喃(50 ml)的搅拌溶液中。继续搅拌三天,然后在减压下除去溶剂,用水(100毫升)清洗残留的固体。固体产物被收集并从乙醇中重结晶,以提供所需的化合物3a-c。
4-苯基氨基羰基乙酯-6-[4-(噻唑-2-基磺酰)苯基]- 3,5,6 -噻二氮-4-己酸乙酯(3a)
M.P. 213°C-215°C(乙醇)。收益率76%。IR: ?=3365, 3346, 3270 (NH), 1718(酯C=O), 1650(酰胺C=O), 1597 (C=N), 1225 (C - S), 1150 (S=O) cm-1.1 h核磁共振(DMSO-d6): d=12.70 (s, 1H, SO2NH), 10.65 (s, 1H, NH), 9.96 (s, 1H, PhNH), 8.74 (d, 1H, J=9.2 Hz,噻唑),7.93-7.04 (m, 9H, Ar-H), 6.64 (d, 1H, J=4.5 Hz,噻唑),4.25-4.12 (q, 2H, OCH)2), 3.95 (s, 2H, SCH2), 1.28-1.15 (t, 3H, CH3.ppm。13C核磁共振(DMSO-d6): d=170.1(酯C=O), 159.4(酰胺C=O), 141.7 (C=N), 167.9-119.3 (Ar-C和噻唑-C), 61.3 (OCH2)、33.2 (sch2), 13.9(总3.ppm。MS: m/z=519 [m +.]。分析的计算的。对于C21H21N5O5年代3.(519.62): c, 48.54;H, 4.07;N, 13.48;发现C 48.31;H, 3.98;13.60 N,。
4-苯基氨基羰基乙酯-6-[4-(嘧啶-2-基磺酰)苯基]- 3,5,6 -噻二氮-4-己酸乙酯(3b)
M.P. 236°C-238°C(乙醇)。收益率75%。IR: =3358, 3348, 3270 (NH), 1715(酯C=O), 1655(酰胺C=O), 1595 (C=N), 1230 (C - S), 1139 (S=O) cm-1.1 h核磁共振(DMSO-d6): d=12.65 (s, 1H, SO2NH), 10.64 (s, 1H, N-NH), 9.93 (s, 1H, PhNH), 8.84 (d, 2H, J=8.8 Hz,嘧啶环),8.02-7.07 (m, 9H, Ar-H), 6.86 (t, 1H, J=7.5 Hz,嘧啶环),4.23-4.12 (q, 2H, OCH)2), 3.96 (s, 2H, SCH2), 1.27-1.16 (t, 3H, CH3.ppm。13C核磁共振(DMSO-d6): d=170.8(酯C=O), 159.9(酰胺C=O), 141.2 (C=N), 168.2-113.8 (Ar-C和嘧啶-C), 61.8 (OCH2)、34.2 (sch2)、14.1 (ch3.ppm。MS: m/z=514 [m+].分析的计算的。对于C22H22N6O5年代2(514.59): c, 51.35;H, 4.31;N, 16.33;发现C, 51.58;H, 4.45;16.22 N,。
4-苯基氨基羰基乙酯-6-[4-(5-甲基恶唑-3-基磺酰)苯基]- 3,5,6 -噻二-氮-4-己烯酸乙酯(3c)
M.P. 218°C-220°C(乙醇)。收益率73%。IR: =3372, 3343, 3270 (N - h), 1712(酯C=O), 1650(酰胺C=O), 1598 (C=N), 1226 (C - S), 1138 (S=O) cm-1.1 h核磁共振(DMSO-d6): d=12.62 (s, 1H, SO2NH), 10.46 (s, 1 h, N-NH), 9.95 (s, 1 h, PhNH), 7.88 - -7.06 (m, 9 h, Ar-H), 6.24 (s, 1 h,恶唑环),4.14 - -1.01 (q, 2 h,哟2), 3.89 (s, 2H, SCH2), 2.38 (s, 3H, CH3., 1.25-1.13 (t, 3H, CH3.ppm。13C核磁共振(DMSO-d6): d=170.4(酯C=O), 159.4(酰胺C=O), 141.5 (C=N), 167.4-115.4 (Ar-C和恶唑-C), 61.3 (OCH2)、33.5 (sch2)、13.8(总3.), 12.40(总3.恶唑)ppm。MS: m/z=517 [m+].分析的计算的。对于C22H23N5O6年代2(517.59): c, 51.05;H, 4.48;N, 13.53;Found C, 50.82;H, 4.60;13.65 N,。
化合物3a-c环化为1,3,4 -噻二嗪-5-酮4a-c
方法一:化合物3a-c (5 mmol)加入由金属钠(0.12 g, 5 mmol)和甲醇(20 ml)搅拌制备的甲氧基钠甲醇溶液中。将得到的溶液回流2-3小时。冷却后,在真空下除去溶剂,用水清洗残余固体,干燥并从乙醇中重结晶,得到1,3,4 -噻二嗪酮4a-c。
方法B:将氢化锂(0.08 g, 10 mmol)小心地加入到3a-c (5 mmol)化合物的干燥四氢呋喃(30 ml)搅拌溶液中。将所得混合物加热回流半小时。冷却后,用醋酸滴除多余的LiH。在真空条件下去除溶剂后,用氯仿萃取三次,组合有机提取物在无水MgSO4上干燥。然后在减压下除去溶剂,所得到的固体产物从乙醇中收集并再结晶,得到与用方法A制备的化合物相同的化合物4a-c。
2-苯胺羰基-4-[4-(硫唑-2-基磺酰)苯基]- 6h - 1,3,4 -噻二嗪-5- 1 (4a)
M.P. 251°C-253°C(乙醇)。收益率73%。IR: =3365, 3273 (NH), 1678(内酰胺C=O), 1650(酰胺C=O), 1610 (C=N), 1149 (S=O), 684 (C-S) cm-1.1 h核磁共振(DMSO-d6): d=11.61 (s, 1H, SO2NH), 10.12 (s, 1H, PhN-H), 8.76 (d, 1H, J=9.1 Hz,噻唑),7.87-7.03 (m, 9H, Ar-H), 6.63 (d, 1H J=4.5 Hz,噻唑),3.90 (s, 2H, CH2ppm。13C核磁共振(DMSO-d6): d=161.5(内酰胺C=O), 158.5(酰胺C=O), 143.3 (C=N), 166.7-119.2 (Ar-C和噻唑-C), 26.2 (CH2ppm。MS: m/z=473 [m]+.分析的计算的。对于C19H15N5O4年代3.(473.55): c, 48.19;H, 3.19;N, 14.79;C, 48.41;H, 3.30;14.67 N,。
2-苯胺羰基-4-[4-(嘧啶-2-酰基磺酰)苯基]- 6h - 1,3,4 -噻二嗪-5- 1 (4b)
M.P. 241°C-243°C(乙醇)。收益率72%。IR: =3375, 3273 (NH), 1680(内酰胺C=O), 1640(酰胺C=O), 1615 (C=N), 1170 (S=O), 683 (C-S) cm-1.1 h核磁共振(DMSO-d6): d=11.60 (s, 1H, SO2NH), 10.14 (s, 1H, PhNH), 8.86 (d, 2H, J=8.8 Hz,嘧啶),7.97-7.11 (m, 9H, Ar-H), 6.89 (t, 1H, J=7.5 Hz,嘧啶),3.91 (s, 2H, CH)2ppm。13C核磁共振(DMSO-d6d=162.2(内酰胺C=O), 159.5(酰胺C=O), 143.6 (C=N), 167.9-110.3 (Ar-C和嘧啶-C), 26.6 (CH2ppm。MS: m/z=468 [m]+.分析的计算的。对于C20.H16N6O4年代2(468.52): c, 51.27;H, 3.44;N, 17.94;发现C, 51.46;H, 3.35;18.05 N,。
2-苯胺羰基-4-[4-(5-甲基恶唑-3-基磺酰)苯基]- 6h - 1,3,4 -噻二亚-锌-5-酮(4c)
M.P. 232°C-234°C(乙醇)。收益率71%。IR: =3382, 3272 (NH), 1675(内酰胺C=O), 1645(酰胺C=O), 1612 (C=N), 1153 (S=O), 682 (C-S) cm-1.1 h核磁共振(DMSO-d6): d=11.58 (s, 1H, SO2NH), 10.13 (s, 1H, PhNH), 7.78-7.10 (m, 9H, Ar-H), 6.34 (s, 1H,恶唑环),3.92 (s, 2H, CH2), 2.35 (s, 3H, CH3.ppm。13C核磁共振(DMSO-d6): d=160.8(内酰胺C=O), 158.6(酰胺C=O), 143.4 (C=N), 166.9-115.6 (Ar-C和恶唑-C), 26.3 (CH2)、12.4(总3.).ppm。MS: m/z=471 [m]+.分析的计算的。对于C20.H17N5O5年代2(471.52): c, 50.95;H, 3.63;N, 14.85;发现C, 51.15;H, 3.52;14.97 N,。
化合物5a-c的合成(一般程序):腈胺与巯基琥珀酸反应
将适当的卤肼酰1a-c (10 mmol)和巯基琥珀酸(7.50 g, 50 mmol)加入干四氢呋喃或1,4 -二恶烷(100 ml)中,在室温下加入三乙胺(5 ml, 50 mmol), TLC控制反应混合物。继续搅拌,直到起始底物完全消耗(4-6天)。沉淀的盐被过滤掉,溶剂在减压下除去,残渣被乙酸乙酯和水隔开。水层用乙酸乙酯提取,结合的有机层用饱和NaHCO3溶液提取,用MgSO4干燥。溶剂在真空下蒸发,粗渣用乙醇处理,其中5a-c可通过缓慢蒸发分离,或立即循环至6,7。
2-{2-苯胺-2-氧乙基肼酰- n -[4-(噻唑-2-基磺酰)苯基]}硫丁二酸5a
白色固体,产率73%,mp 216°C-218°C,1H核磁共振(DMSO-d6) d: 3.66 (d, 2H, J=6.7 Hz, CH2), 3.76 (t, 1H, J=6.7 Hz, CH), 6.64 (d, 1H, J=4.5 Hz,噻唑),7.24-8.22 (m, 9H, Ar-CH), 8.78 (d, 1H, J=9.2 Hz,噻唑),9.86 (NH苯胺),10.52 (s, 1H, ArNH), 12.70 (s, 1H, SO2NH)。13C核磁共振(DMSO-d6d: 39.7 (CH2), 42.3 (CH), 125.2 - -141.6 (Ar-C), 145.9 (C = N), 159.6 (C = O酰胺),171.8,172.5(羧基)。IR (KBr) v/cm-1: 1237 (C- s), 1621 (C=N), 1654 (C=O酰胺),1723,1734 (C=O), 2539, 3240 (OH), 3265, 3347 (NH)。MS, (m/z): 549 [m]+.分析(%计算/发现)C21H19N5O7年代3.(549.61 Mw) C: 45.89/46.15, 3.48/3.62,护士:12.74/12.63。
2-{2-苯胺-2-氧乙基肼酰- n-[4-(嘧啶-2-基磺酰)苯基]}硫丁二酸5b
白色固体,产率72%,mpp 220°C-222°C,1H核磁共振(DMSO-d6) d: 3.67 (d, 2H, J=6.7 Hz, CH2), 3.74 (t, 1H, J=6.7 Hz, CH), 6.86 (t, 1H, J=7.5 Hz,嘧啶),7.06-7.98 (m, 9H, Ar-CH), 8.82 (d, 2H, J=8.8 Hz,嘧啶),9.88 (NH苯胺),10.51 (s, 1H, ArNH), 12.65 (s, 1H, SO)2NH)。13C核磁共振(DMSO-d6d: 39.7 (CH2), 42.3 (CH), 125.2 - -141.6 (Ar-C), 145.9 (C = N), 159.5 (C = O酰胺),171.8 - -172.5(羧基)。IR (KBr) v/cm-1: 1236 (C- s), 1623 (C=N), 1656 (C=O酰胺),1723,1734 (C=O), 2533-3240 (OH), 3248-3341 (NH)。MS, (m/z): 544 [m]+.分析(%计算/发现)C22H20.N6O7年代2(544.57 Mw) C: 48.52/48.75, 3.70/3.57,护士:15.43/15.55。
2-{2-苯胺- n -[5-(甲基恶唑-3-基磺酰)苯基]-2-氧乙基肼酰}硫丁二酸5c
白色固体,产率70%,mp 230°C-232°C,1H核磁共振(DMSO-d6) d: 2.36 (s, 3H, CH3., 3.68 (d, 2H, J=6.7 Hz, CH2), 3.76 (t, 1H, J=6.7 Hz, CH), 6.21 (s, 1H,恶唑质子),7.08-7.78 (m, 9H, Ar-CH), 9.86 (NH苯胺),10.54 (s, 1H, ArNH), 12.62 (s, 1H, SO2NH)。13C核磁共振(DMSO-d6) d: 21.6 (CH3.)、39.7(总2), 42.3 (CH), 125.2 - -141.6 (Ar-C), 145.9 (C = N), 159.7 (C = O酰胺),171.8,172.5(羧基)。IR (KBr) v/cm-1: 1238 (C- s), 1625 (C=N), 1665 (C=O酰胺),1723,1734 (C=O), 2534-3227 (OH), 3241, 3334 (NH)。MS, (m/z): 547 [m]+.分析(%计算/发现)C22H21N5O8年代2(547.57 Mw) C: 48.26/48.05, 3.87/4.02,护士:12.79/12.65。
化合物6和7的一般程序以及化合物5的环化
在室温下,向5-a-c THF (30 ml)化合物的搅拌溶液中加入1等量DCC THF (10 ml)。继续搅拌,直到启动底物完全消耗(2小时至3小时)。析出的尿素盐被过滤掉,剩余的溶液在减压下蒸发。将粘稠或粗固体溶解在热乙醇中,通过缓慢冷却和乙醇蒸发得到所需的环状化合物6a-c和7a-c,以默克硅胶60 HF254为吸附剂,CHCl3/乙酸乙酯(5:1)为溶剂,在制备薄层色谱板上进行色谱分析。
5-氧-{2-苯基氨基羰基-4-[4-(噻唑-2-基磺酰)苯基]-5,6-二氢- 4h -1,3,4-噻二嗪-6-基}乙酸6a
黄色固体,产率64%,mpp 196°C-198°C,1H核磁共振(DMSO-d6) d: 2.51 (s, 3H, CH3.), 3.61 (d, 2H, J=7.1 Hz, CH2), 4.59 (t, 1H, J=7.1 Hz, CH), 6.62 (d, 1H, J=4.5 Hz,噻唑),7.16-7.98 (m, 9H, Ar-CH), 8.77 (d, 1H, J=9.1 Hz,噻唑),9.95 (PhNH), 12.45 (s, 1H, SO2NH)。13C核磁共振(DMSO-d6d: 24.7 (CH3.)、32.5(首2), 34.3 (CH), 126.3 - -139.2 (Ar-C), 144.6 (C = N), 157.8 (C = O酰胺),159.8 (C = O内酰胺),171.4(羧基)。IR (KBr) v/cm-1: 1248 (C- s), 1626 (C=N), 1660 (C=O酰胺),1723 (C=O), 2550-3200 (OH)。MS, (m/z): 531 [m]+.分析(%计算/发现)C21H17N5O6年代3.(531.59 Mw) C: 47.45/47.63, 3.22/3.35,护士:13.17/13.30。
5-氧-{2-苯基氨基羰基-4-[4-(嘧啶-2-基-磺胺酰基)苯基]- 5,6 -二氢- 4h - 1,3,4 -噻二嗪-6-基}乙酸6b
淡黄色固体,产率61%,mpa 183°C-185°C,1H核磁共振(DMSO-d6) d: 3.68 (d, 2H, J=7.1 Hz, CH2), 4.55 (t, 1H, J=7.1 Hz, CH), 6.87 (t, 1H, J=7.5 Hz,嘧啶),7.11-7.89 (m, 9H, Ar-CH), 8.84 (d, 2H, J=8.8 Hz,嘧啶),9.93 (PhNH), 12.65 (s, 1H, SO2NH)。13C核磁共振(DMSO-d6d: 32.7 (CH2), 34.5 (CH), 126.6 - -139.7 (Ar-C), 143.7 (C = N), 157.9 (C = O酰胺),159.5 (C = O内酰胺),171.6(羧基)。IR (KBr) v/cm-1: 1247 (C- s), 1624 (C=N), 1655 (C=O酰胺),1723 (C=O), 2535-3230 (OH)。MS, (m/z): 526 [m]+.分析(%计算/发现)C22H18N6O6年代2(526.55 Mw) C: 50.18/50.35, 3.45/3.33,护士:15.96/16.12。
4-{[5-(甲基恶唑-3-基磺酰)苯基]-5-氧-2-苯基氨基羰基- 5,6 -二氢- 4h - 1,3,4 -噻二嗪-6-基}乙酸6c
白色脱落固体,产率63%,mp 246℃-248℃,1H核磁共振(DMSO-d6) d: 2.36 (s, 3H, CH3., 3.61 (d, 2H, J=7.1 Hz, CH2), 4.59 (t, 1H, J=7.1 Hz, CH), 6.21 (s, 1H,恶唑质子),7.06-7.84 (m, 7H, Ar-CH), 9.93 (PhNH), 12.70 (s, 1H, SO2NH)。13C核磁共振(DMSO-d6d: 32.2 (CH2), 33.7 (CH), 126.6 - -139.7 (Ar-C), 143.8 (C = N), 157.8 (C = O酰胺),159.8 (C = O内酰胺),171.9(羧基)。IR (KBr) v/cm-1: 1224 (C- s), 1626 (C=N), 1660 (C=O酰胺),1721 (C=O), 2540-3235 (OH)。MS, (m/z): 529 [m]+.分析(%计算/发现)C22H19N5O7年代2(529.55 Mw) C: 49.90/50.15, 3.62/3.50,护士:13.22/13.11。
5-氧氧-2-苯基氨基羰基-4-[4-(噻唑-2-基磺酰)苯基]-4,5,6,7-四氢-1,3,4-噻二氮平-7-羧酸7a
黄色固体,产率57%,mp 232°C-234°C,1H核磁共振(DMSO-d6) d: 3.64 (d, 2H, J=6.9 Hz, CH2), 4.89 (t, 1H, J=6.9 Hz, CH), 6.62 (d, 1H, J=4.5 Hz,噻唑),7.16-7.91 (m, 9H, Ar-CH), 8.76 (d, 1H, J=9.2 Hz,噻唑),9.89 (PhNH), 11.75 (s, 1H, SO2NH)。13C核磁共振(DMSO-d6d: 24.7 (CH3.)、31.9(首2) 36.8 (CH), 126.6 - -139.7 (Ar-C), 144.3 (C = N), 160.5 (C = O形圈),171.4(羧基),193.6 (CH3.C=O), IR (KBr) v/cm-1: 1208 (C), 1624 (C = N), 1692 (RC = O), 1723 (C = O), 2560 - 3210(哦)。MS, (m/z): 531 [m]+.分析(%计算/发现)C21H17N5O6年代3.(531.59 Mw) C: 47.45/47.65, 3.22/3.35,护士:13.17/13.30。
5-氧-2-苯基氨基羰基-4-[4-(嘧啶-2-酰基磺酰)苯基]-4,5,6,7-四氢-1,3,4-噻二氮平-7-羧酸7b
黄色固体,产率56%,mp 279°C-281°C,1H核磁共振(DMSO-d6) d: 3.46 (d, 2H, J=6.9 Hz, CH2), 4.66 (t, 1H, J=6.9 Hz, CH), 6.85 (d, 1H, J=7.5 Hz,嘧啶),7.14-7.98 (m, 9H, Ar-CH), 8.86 (d, 2H, J=8.8 Hz,嘧啶),9.87 (PhNH), 11.78 (s, 1H, SO2NH)。13C核磁共振(DMSO-d6d: 31.7 (CH2), 36.6 (CH), 126.6 - -139.7 (Ar-C), 144.7 (C = N), 160.8 (C = O形圈),171.4(羧基),187.6 (CH3.C = O)。IR (KBr) v/cm-1: 1208 (C), 1624 (C = N), 1665 (RC = O), 1723 (C = O), 2520 - 3230(哦)。MS, (m/z): 526 [m]+.分析(%计算/发现)C22H18N6O6年代2(526.55 Mw) C: 50.18/49.90, 3.45/3.55,护士:15.96/16.11。
4-[5-(甲基恶唑-3-基磺酰)苯基]-5-氧-2-苯基氨基羰基-4,5,6,7-四氢-1,3,4-噻二氮平-7-羧酸7c
白色固体,产率53%,mp 254°C-256°C,1H核磁共振(DMSO-d6) d: 2.35 (s, 3H, CH3., 3.48 (d, 2H, J=6.9 Hz, CH2), 4.61 (t, 1H, J=6.9 Hz, CH), 6.21 (s, 1H,恶唑质子),7.07-7.84 (m, 9H, Ar-CH), 9.88 (PhNH), 11.90 (s, 1H, SO2NH)。13C核磁共振(DMSO-d6d: 31.4 (CH2), 36.7 (CH), 126.6 - -139.7 (Ar-C), 144.4 (C = N), 160.8 (C = O形圈),171.3(羧基),176.2 (RC = O)。IR (KBr) v/cm-1: 1208 (C), 1624 (C = N), 1660 (RC = O), 1723 (C = O), 2530 - 3235(哦)。MS, (m/z): 529 [m]+.分析(%计算/发现)C22H19N5O7年代2(529.55 Mw) C: 49.90/50.15, 3.62/3.55,护士:13.22/13.35。
结果与讨论
卤肼已广泛用于制备各种杂环化合物。近年来,利用腈亚胺进行环缩合反应受到了广泛的关注,因为它已被证明是制备各种硫杂环的有效合成工具。反应性腈胺与°-磺酰烷酸或磺酰乳酸乙酯反应生成无环加合物(4-芳基肼-5-氧-3-硫己酸或6-芳基-4-芳基- 3,5,6 -噻二氮-4-己烯酸乙酯),在二环己基碳二亚胺(DCC)或氢化锂或甲醇甲氧基钠的存在下环成1,3,4 -噻二氮酮环。在本研究中,生成了具有磺胺基团的腈胺2a-c原位从各自的肼酰氯化物1a-c中,发现在室温下易于与巯基乙酸乙酯反应3-4天,得到无环亲电加成产物(3,5,6 -噻二氮-4-六烯酸酯)3a-c计划。1.
没有观察到相应的1,3,4 -噻二嗪-5-酮4a-c的环化。用甲醇钠(NaOMe)或氢化锂(LiH)加热3,5,6 -噻二嗪-4-己烯酸酯3a-c分子内环化为相应的2,4 -二取代1,3,4 -噻二嗪-5-酮4a-c。计划。1.
同样,巯基丁二酸与活性腈胺2a-c在室温下反应4 - 6天,生成无环亲电加成产物5a-c计划。2.在回流的四氢呋喃(THF)中,在二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下,无环加合物5a-c在水分子松动时发生环化,形成相应的(4-杂基磺酰苯基-2-苯基氨基羰基-5-氧- 5,6 -二氢- 4h - 1,3,4 -噻二嗪-6-基)-乙酸6a-c和1,3,4 -噻二氮平-5-酮7a-c。计划。2.研究了所合成化合物4a-c、6a-c和7a-c的抗菌活性。
化合物3-7a-c的光谱数据
结构3-7a-c的归属是基于它们的分析和光谱数据。物理性质,分子离子峰和元素分析介绍在实验部分。在实验部分详细给出了化合物3-7a-c的特征数据。所有化合物都对所提出的结构进行了满意的燃烧分析,并根据其光谱数据进行了验证。对于3a-c化合物,电子撞击质谱显示了正确的分子离子(M+.),符合所提出的结构。红外光谱显示在3360 cm区域有三个NH吸收带-1-3200厘米-1计划。2.
酯和酰胺基的羰基吸收出现在1720 cm的区域-1至1710厘米-11655厘米-1至1650厘米-1,分别。C-S拉伸带出现在1230 cm处-1到1220厘米-1所以2磺胺类条带出现在1150 cm左右-11060厘米-1.1 h核磁共振化合物3a-c在d=1.3 ppm-1.1 ppm (t, 3H, CH3.)和4.2 ppm-4.1 ppm (q, 2H, OCH2),表明该酯的乙基没有丢失,化合物具有无环结构。在d=10.6 ppm- 10.4 ppm时,N-NH质子以单线态出现。的13C核磁共振光谱表明化合物3a-c具有指定的无环结构。在d=170 ppm左右,酯基出现了羰基碳,出现了CH信号2和CH3.乙氧基碳原子分别出现在d=61和14 ppm左右。S-CH的亚甲基碳2在d=34 ppm-33 ppm左右出现,d ~ 141 ppm的信号归因于C=N碳原子。得到的噻二嗪酮4a-c的结构鉴定如下:质谱显示了正确的分子离子峰[M+],表明无环加合物3a-c通过乙醇消除失去了一个乙氧基。他们的红外光谱支持噻二嗪酮环的形成不含N-NH(约3340厘米)-1)和C=O(约1710厘米-1酯的振动带和一个内酰胺(噻二嗪酮环的C=O)在1680 cm区域的新吸收带的出现-1至1670厘米-1.1 h核磁共振化合物5a-c的光谱显示了所有的结构信号,表明乙基(CH)消失2CH3.)和N-NH质子。
最后,13C核磁共振数据表明,化合物4a-c具有指定的循环结构,通过缺乏酯基碳的信号(170 ppm, 61 ppm, 14 ppm)和在d ~ 161 ppm的信号存在,这是内酰胺基团的典型特征。此外,在无环加合物3a-c中,硫酯部分的亚甲基碳(d ~ 34 ppm)的信号在化合物4a-c中向上移动到d ~ 26 ppm,而C=N碳的信号则记录在d ~ 143 ppm。化合物5a-c的红外光谱在3370 cm区域为3NH波段-1至3220厘米-1, 3200 cm处有宽的羟基带-1至2520厘米-1表示羧基,在1730厘米的羧基带中有一个强而宽的羰基-1到1720厘米-1,在1630厘米处有C=N带-1至1610厘米-11240 cm处出现C-S拉伸带-1到1220厘米-1.1 h核磁共振化合物5a-c的光谱表现出脂肪族和芳香族质子的特征信号,尤其是C-3质子在4.4 ppm-4.2 ppm处出现三重态,C-2质子在3.9 ~ 3.7 ppm处出现双态。N-NH质子在10.4 ~ 10.6 ppm时呈单线态。
利用实验部分总结的分析和光谱数据,对得到的1,3,4 -噻二氮-5-酮6a-c和1,3,4 -噻二氮-5-酮7a-c进行了结构鉴定。他们的质谱显示了正确的分子离子峰[M+]按照建议的结构。化合物6a-c和7a-c的红外光谱表明,在1670 cm的区域内,内酰胺(环的C=O)由于没有NH带而形成了环状结构,并出现了一条新的吸收带-1至1680厘米-1.他们1 h核磁共振光谱显示了所提出结构的所有信号,表明NNH的质子信号消失了。最后,还有13C核磁共振数据表明,化合物6a-c和7a-c具有指定的循环结构,在159-160 ppm的信号存在,这是内酰胺基团的典型特征,而C=N碳的信号记录在143-144 ppm。
抗菌活性
本研究中所使用的生物均为标准菌株微生物学实验室(阿克萨大学),包括细菌菌株,如肠球菌,大肠杆菌,金黄色葡萄球菌,克雷伯氏菌,变形杆菌和菌种等黑曲霉,白色念珠菌。同时测定四环素和氟康唑的MIC,分别作为抗菌活性和抗真菌活性的参考表1.每次实验均采用DMSO对照。在噻二氮酮和噻二氮平环上放置了三个磺胺基取代基,以研究它们对抗菌活性的影响在体外.大部分合成的化合物经过筛选在体外由于其抗菌活性对多种细菌和真菌菌株,采用营养琼脂盘扩散方法52以二甲基亚砜(DMSO)为溶剂,以1 mg/ml ~ 100 mg/ml为对照,测定抑菌圈平均直径(mm)。结果表明,与知名抗菌药物和抗真菌药物相比,所测化合物对不同菌株的细菌和真菌均表现出较好的抑菌活性药物如四环素和氟康唑。结果列于表中表1.根据国家临床实验室标准委员会(NCCLS) (2004)53对四环素和氟康唑的抑制区域小于14毫米被认为是耐药,15毫米至18毫米被认为是弱有效的,超过19毫米被认为是有效的。从得到的结果来看,这些化合物对所有细菌都具有不同的抑菌活性微生物测试。结果证实,三嗪酮和噻二嗪酮环上的取代基对其抑菌活性有很强的依赖性,磺胺基团的存在比参比药物的抑菌活性更强表1.
广告样稿。 不。 |
抗菌活性 | 抗真菌活性 | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
En。 | 大肠杆菌 | 金黄色葡萄球菌 | k . spp | p . spp | 铝青铜。 | 答:尼日尔 | |
4 | 18 | 16 | 17 | 15 | 14 | 18 | 16 |
4 b | 19 | 19 | 15 | 17 | 14 | 19 | 18 |
4摄氏度 | 16 | 16 | 17 | 16 | 15 | 16 | 19 |
6 | 18 | 19 | 19 | 18 | 13 | 19 | 17 |
6 b | 17 | 18 | 18 | 19 | 16 | 19 | 16 |
6摄氏度 | 17 | 15 | 18 | 19 | 18 | 18 | 17 |
7一个 | 18 | 18 | 16 | 16 | 19 | 15 | 13 |
7 b | 16 | 16 | 19 | 18 | 16 | 16 | 17 |
7 c | 15 | 17 | 18 | 15 | 13 | 17 | 19 |
DMSO溶液 | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
表1。所测化合物的抗菌结果。
结论
以肼酰卤化物为前驱体,合成了含有苯磺酰胺部分的新型功能化1,3,4-噻二氮酮5a-c, 6a-c和1,3,4-噻二氮酮7a-c,并对其进行了评价在体外抗菌和抗真菌活性。从筛选结果来看,它对所有的细菌都具有不同的抗菌活性微生物测试。结果证实,三嗪酮和噻二嗪酮核上取代基的性质对其抑菌活性有很强的依赖性。甲氧基,嘧啶基和噻唑基通常导致对细菌和真菌菌株的活性提高。总之,本研究可以引导药物化学家在未来设计和合成具有更强生物活性的类似化合物。
确认
作者非常感谢卡塔尔慈善机构通过ibhathgrant (GCC-07-06)对本研究的财政支持。
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