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锅的合成独家N1-Alkyl通过分子内环合苯并三唑

*通信:

Somesh年代大学化学系,高清Jain Ara,转向Kunwar辛格大学Ara,比哈尔邦,印度,电话:91 - 9453143260;电子邮件: (电子邮件保护)

文摘

与常见的合成方法相关联的缺点N1-substituted benzotraizoles参与的不稳定的苯炔中间体,低反应的收益率,严格无水条件和另外的危险性质低分子量叠氮化促使我们搜索一个简单的,短,高产方法生成不同N1-substituted苯并三唑。在此,简单和高产协议不同N1-alkyl /芳基苯并三唑通过不同的分子内环合N-alkyl o-phenylenediamine / o-chloro-1, 2, 3-benzotriazenes NaOAc的催化下。3 h2o /崔已经设计了。

关键字

苯并三唑;重氮盐;环化;N1-alkylation;环化

介绍

含苯并三唑分子赢得了相当大的关注,在指数需求由于其有趣的化学和巨大的化学疗法的值(1- - - - - -13]。特别是N1-alkylated苯并三唑在蓬勃发展的需求显示异常高的结合亲和力的蛋白质(14),被认为是潜在的抗真菌,抗菌、止痛,抗炎,抗高血压药物的15]。除了药物的重要性,苯并三唑已被证明是最有价值的多功能综合辅助由于几个优点超过其他合成助剂,导致大量的努力发展的药物重要的苯并三唑衍生物通过一个简单的,小说,和有效的方法。

常见的苯并三唑及其衍生物的合成方法(4),通常涉及到叠氮化反应(2)与苯炔(3)通过CuI-catalyzed azide-alkyne 1, 3-dipolar环加成作用通过点击化学(方案1),因恶劣的反应条件和不稳定的苯炔中间因此,限制这些反应的探索(14,16- - - - - -23]。最近开发的其他方法包括有害azide-benzyne环化加成由氟在脑脊液的存在阻碍了它的实用性14,19- - - - - -20.]。类似的策略来实现与熔融芳香氮杂四唑骨架通过2,3-didehydronaphthalene中间(21]。N-alkylated合成苯并三唑也通过Mitsunobu反应条件下反应,醇与苯并三唑(22]或苯并三唑与卤代烃的存在基础包括氢氧化钠(23]或K₂有限公司₃无论是SiO的存在与否₂/ TBAB两下热以及微波辐射(15,24),N1 -和N2-alkyl苯并三唑。固相合成的1 h-benzotriazoles使用Hartwig-Buchwald氨基化是另一个在这一承诺领域最新发展但不幸的是它也遇到了一些缺点25]。

尽管许多优点以上描述为功能化苯并三唑的合成方法,他们经历的一些限制,如使用危险化学品,反应时间长,低反应产量,要求绝对无水条件下,有限的可用性的材料,苛刻的反应条件,少涉及苯炔中间体的稳定性,而且低分子量叠氮化的危险性质,限制他们的探索。在此,简单和高产大麻协议对于不同的N₁-alkyl-benzotriazoles的催化下通过分子内环合N-alkyl-o-phenylenediamine NaOAc.3H₂O被描述。

结果与讨论

这些程序结合我们的局限性进行研究苯并三唑介导的新型合成方法(26- - - - - -37促使我们想象一部小说,简单和肤浅协议各种合成的N₁-烷基或芳基苯并三唑衍生物在温和的反应条件下不使用有害化学物质严重健康问题。因此,实现简单处理的重要性以及绿色方面的反应,我们开始我们的合成策略和现成的环保邻氯苯胺(5),这与不同的芳香胺重氮化作用和原位处理(6)包括混合型,2-napthylamine, p-toluedine,苯胺提供中间体o-chloro-1, 2, 3-benzotriazenes收益良好。与崔benzotriazenes进一步治疗Cs的存在₂有限公司₃形成了不同的N₁在良好的收益率(芳基苯并三唑(7)方案2)[27]。因此,N1-aryl的合成苯并三唑在两个步骤实现。第一步包括中间o-chloro-1的形成,2,3-benzotriazenes通过胺的重氮化作用和原位耦合而第二步涉及的形成所需的N₁通过N-arylation取代苯并三唑的中间体。

合成方法的N-aryl苯并三唑是标准化通过研究各种参数如溶剂(如二氯甲烷、氯仿、DMF和甲苯)和基地(K₂有限公司₃和计算机科学₂有限公司₃),结果发现DMF作为N-arylation最合适溶剂结合Cs₂有限公司₃。为了进一步提高产量,更多的基地BABCO或DBU连同螯合配体如1、10-phenanthroline或1,8-naphthyridine筛选o-chloro-1的环化反应,2,3-benzotriazene但不能提供令人鼓舞的结果。考虑多价碘试剂在有机合成的合成潜力(28- - - - - -37),一些反应进行的hypervalent碘试剂,diacetoxyiodobenzene,目的是提高产量,但结果是令人不满意的。上述研究表明,崔结合Cs₂有限公司₃在无水DMF适合分子内N-arylation反应。这种方法被证明是非常简单和容易获得高产的N₁芳基苯并三唑,但不幸的是它未能承受N₁烷基化苯并三唑的药理的至关重要的观点。因此,偶联反应邻氯苯胺的脂族胺进行了微波加热下目标准备的N次方₁烷基化benzotriales但反应被证明是不成功的,不能获取产品(38,39]。

以上方法的失败承担N₁烷基苯并三唑烷基苯并三唑的日益增长的需求刺激我们开发一个简单和容易获得高产方法N₁烷基苯并三唑。ophenylenediamine和4-chloro-o-phenylenediamine用作合成各种前体N₁烷基苯并三唑。在第一个研究中,o-phenylenediamine对待不同脂肪族卤化物(10)包括苄基氯、溴十四烷、溴化丁基,p-methoxy氯化苄,氯化和糠醇(从糠醛获得通过已知的方法)在无水氯仿的氢化钠负担相应的中间体(11日至20日)。这些中间体在随后的重氮化作用和原位分子内环合醋酸钠的催化下形成了不同的N₁烷基化苯并三唑(21 - 30)在高收益率(表1)。

表1:烷基苯并三唑(21 - 30)通过分子内环合N-alkyl-o-phenylenediamine。

o-phenylenediamine各种卤代烃的耦合反应被认为是棘手的反应和集中检查。由于o-phenylenediamine熊两个氨基酸组,我们假定的耦合与氨基烷基卤化物组和添加烷基卤化物在一个摩尔比率减少耦合与另一个氨基的任何可能性。令人惊讶的是,反应提供单一产品,证明了TLC后来证明通过光谱分析(¹H核磁共振&¹³C NMR)。也许,位阻走进游戏,为合成sterically铺平了道路更稳定的产品。然而,与烷基卤化物4-chloro-o-phenylenediamine的偶联反应是追究其区域选择性,结果表明,氨基p-position对氯4-chloro-ophenylenediamine主要是首选的耦合与卤代烃比氨基酸组元的位置,最终导致N的形成₁烷基化苯并三唑(28)作为主要产品以及分子内环合后产品。另一个异构体的N₁烷基化苯并三唑(29)也获得了但是在痕量(方案3)。周围的电子密度氮对氨基集团可能会相对加强由于中介的或氯的共振效应,因此亲核性,最终产品(28)。

烷基氯化物、溴化物的反应与o-phenylenediamine 4-chloro-o-phenylelnediamine评估的产量和结果表明,烷基陈词滥调与苯二胺反应在更高的收益率比在相同的反应条件下烷基氯化物。这可以合理化烷基陈词滥调的更高的反应性,而不是烷基氯化物。四氢呋喃作为溶剂的作用被发现不利的偶联反应的烷基卤化物和ophenylenediamine提供产品的耦合低收益率(40%对50%)延长后的反应。有看到tetrahydrofuron的表现不佳的产量以及处理,我们决定探索一些其他溶剂进一步提高产量大幅减少反应时间和研究无水氯仿。耦合反应在无水氯仿进展非常顺利,获取所需的产品的范围相对减少反应时间的85%到95%的收益率,因此出现了氯仿为溶剂的选择N-alkylation ophenylenediamine 4-chloro-o-phenylenediamine。

合成中间体受到重氮化作用和随后的分子内环合承受各种N1-alkylated苯并三唑。o-phenylenediamine重氮化作用中,我们观察到环化的决定性影响重氮反应混合物的pH值。强大的基本解决方案必须阻止重氮阳离子稳定只有在酸性和适度基本条件但发现不稳定,转换成diazohydroxides最后diazotate阴离子在温和的和强大的基本条件。在优化的反应条件下,一系列的多样化N₁取代苯并三唑(21 - 30)获得非常高的收益率使用不同的卤代烃,如氯化苄溴十四烷、溴化丁基,p-methoxy氯化苄,1 - (2-bromo-ethyl) 4-phenyl哌嗪,糠基氯等。方案3)。所有发达烷基化benzotiazoles被flash纯化色谱法通过光谱技术包括红外特征,¹H核磁共振,¹³C NMR。光谱数据的准备N1-Substituted苯并三唑与参考相同的化合物被发现在文学。

总之,一个简单、高效、新颖的方法已经开发了一个简单的访问多样化N₁烷基苯并三唑的催化下通过分子内环合不同N-alkyl-o-phenylenediamines NaOAc.3H₂o .发达协议提供了几个优势包括(a)温和的反应条件;(b)简单的检查程序;(c)高产所需的产品;最后(d)炸药的使用叠氮化是可以避免的。基于我们所知这是第一个方法的一个简单的访问各种N₁通过分子内环合的N-alkyl-o-phenylenediamines烷基化苯并三唑。

实验

典型的功能化苯并三唑的合成实验过程

o-phenylenediamine的混合物(0.01摩尔),不允许(0.01摩尔)在干燥的氯仿搅拌15分钟40°C紧随其后的是氯化苄的缓慢增加(0.01摩尔)。完成后的氯化苄,整个解决方案一直在不断搅拌3 h。然后溶剂在减压下干,加入1毫升的水和冰搅拌15分钟在0°C。刚做好的冷HCl的解决方案(0.01)慢慢添加以上解决方案不断的搅拌和允许搅拌20分钟紧随其后的是一滴一滴地添加纳米刚做好的解决方案₂(0.01摩尔)1毫升的冰冷的水在不断搅拌在0°C。完成后添加纳米₂解决方案,进一步反应是搅拌30分钟。因此重氮盐沉淀了CH刚做好的预冷方案₃COONa(0.02)在一段5分钟到十分钟在不断搅拌在0°C和解决方案是留给激起1 h在相同的温度下。的进展是由薄层色谱监测反应使用正己烷层10%。反应混合物是通过绘画纸42滤纸过滤和水洗多次与1毫升的水。原油质量从而获得受到flash列色谱法提供纯苯并三唑产品N1-benzyl苯并三唑(22)在93%的收益率。

物理数据模型化合物的

N1-Benzyl苯并三唑(22):收益率93%;无色固体;女士= 232 (M + Na);Mp = 113 - 115°C;红外(KBr):νmax厘米¹1630.2、2912.8;¹H核磁共振(CDCl₃,300 MHz):δ= 5.85 (2 H, CH₂),7.25 - -7.40 (m, 8 H, Ar-H), 8.05 (d J = 8.4赫兹,1 H, Ar-H);¹³C核磁共振(CDCl₃,75 MHz):δ= 52.22,109.67,120.03,123.87,127.36,127.52,128.42,128.96,132.74,134.70,146.29 ppm。

N1 - [2 - (4-Phenyl-piperazin-1-yl)乙基)苯并三唑(25):收益率95%;无色固体;女士= 330 (M + Na);红外(KBr):νmax厘米¹1635.9、2937.4;¹H核磁共振(CDCl₃,300 MHz):δ= 2.63 (m, 6 H, NCH₂和2 x > C (CH₂)₂合并在一起的哌嗪质子),3.21 (m, 6 H, NCH₂和2 x > C (CH₂)₂合并在一起的哌嗪质子),6.84 - -6.94 (m, 4 H, Ar-H), 7.23 - -7.28 ppm (m, 5 H, Ar-H)。

(N1) - p-methoxy苄苯并三唑(27):收益率报94%,无色油。女士= 262 (M + Na);红外(KBr):νmax厘米¹1628.3、2927.6;¹H核磁共振(CDCl₃,300 MHz):δ= 3.72 (3 H, CH₃),5.73 (2 H, CH₂),6.83 (d J = 8.4赫兹,2 H, Ar-H), 7.19 - -7.34 (m, 5 H, Ar-H), 8.03 (d J = 8.1赫兹,1 H, Ar-H);¹³C核磁共振(CDCl₃,75 MHz):δ= 159。,128.33 40岁,146.04,132.44,129.18,127.08,126.54,123.66,119.63,114.08 (Ar-C), 55.02(哟₃),51.57 (NCH₂ppm。

5-Chloro N1-benzotriazole (30):收益率92%;红外棕色固体;女士= 176 (M + Na);mp = 153°C到154°C;(KBr):νmax厘米¹1633.1、2922.3;¹H核磁共振(CDCl₃,300 MHz):δ= 7.41 (d J = 8.7赫兹,2 H), 7.89 (m, 3 H), 13.04 (b, NH);¹³C核磁共振(CDCl₃,75 MHz):δ= 114.05,116.14,127.15,132.72,140.75 ppm。

承认

我们感谢CISC BHU RSIC, CDRI提供合成化合物的光谱和分析数据和大学拨款委员会,新德里,印度补助金。

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