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，卷:14(3)

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工业上可行的盐酸雷洛昔芬合成的去甲基化反应

*通信:

Chavakula R，研发，Aurobindo Pharma Limited，调查编号:71和72,Indrakaran村，Sangareddy Mandal, Medak dist502329，泰伦纳邦，电话:+91 40 6672 5000;电子邮件: (电子邮件保护)

简介

盐酸雷洛昔芬[1]，是一个雌激素激动剂/拮抗剂，通常称为选择性雌激素受体调制器[1，2]属于苯并噻吩类化合物。雷洛昔芬可减少骨吸收，并将骨转换的生化标志物降低至绝经前范围[3.-5］．盐酸雷洛昔芬也可能降低某种类型乳房发育的几率癌症(侵入性乳腺癌)在绝经后妇女中的应用[6，7］．它可以被合成[3.]直接由6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩的芳酰化而成[2]由4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐的酸氯化物(4)[3.]在AlCl3存在的情况下，然后加入乙醇(图1）.

实验部分

4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐[3.和6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩［2]按先前报告的程序制备[3.］．癸硫醇来自商业来源。所有的熔点都是未经校正的，是在毛细管中用电热熔点仪测定的。¹H核磁共振以DMSO-d6为溶剂，TMS为内标，在Brucker ADVANCE 400 MHz光谱仪上记录光谱。电喷雾电离质量光谱学使用离子阱质谱仪(安捷伦6310型)进行。所有反应均由薄层监测和检查色谱法(TLC)使用甲醇，并用紫外线灯检查斑点。

[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]盐酸甲烷(雷洛昔芬盐酸盐)[1]的制备

将4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐(3)(14.3 g, 0.05 mol)加入二氯甲烷(400 mL)和吡啶(0.5 mL)，在25ºC至35ºC的溶液中，滴加亚硫酰氯(23.8 g, 0.20 mol)，氩气作用15-30分钟。将反应混合物搅拌2小时。在40ºC到45ºC。在40◦C真空中去除多余的亚硫酰氯和溶剂，得到15.0 g粗盐酸酸盐[4］．粗固体盐酸氯化物[4]溶于二氯甲烷(150 mL)中，冷却至0ºC至10ºC, 6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩［2] (10.8 g, 0.04 mol)。然后，在30分钟的时间内分批加入无水氯化铝(37.0 g, 0.28 mol)，然后将混合物加热到30ºC，在25-35ºC搅拌2小时。然后加入癸硫醇(28.0 g, 0.16 mol)搅拌2小时。在25 - 35ºC。用甲醇(100 mL)、冰(200 g)和Conc的混合物淬灭反应混合物。HCl (15ml)搅拌1小时。在25 - 35ºC。收集沉淀固体，用水(100 mL X 2)冲洗，在65ºC下干燥4小时，得到20.0 g粗化合物1，从甲醇/水(23/1,vol/vol)结晶得到13.6 g化合物1(53.3%收率)，为白色固体，MP 258-260℃，升3,258℃;¹H NMR: δ 1.34, 1.72 [2H, m， (CH₂CH₂）₂CH₂[4H, m, N(CH₂CH₂）₂]， 2.96 (2H, m, N- ch2)， 3.43 [4H, m, N(CH₂CH₂）₂2H, m, O-CH₂), 6.67 (2 H d Ar), 6.85 (1 H d Ar), 6.95 (2 H d Ar), 7.18 (2 H d Ar), 7.25 (1 H d Ar), 7.35 (1 H, s, Ar), 7.70 (2 H d Ar), 9.77 (1 H, s,哦),9.82 (1 H, s,哦),10.16 (1 H, br、NH),女士(ESI): 474.6 m / z (m + H)。“这个过程使用了250克化合物1。”

结果与讨论

在去甲基反应中常用的硫醇，如乙醇和苄基硫醇，有一种难闻的气味，使它们在没有通风柜的实验室中难以使用。在大规模的工业中，这个问题变得更加严重。因此，总是需要无味的替代品。少篇论文[8，9]讨论了使用长链硫醇来最小化气味，因此我们将这项工作作为选择长链硫醇进行去甲基化反应的基础。我们现在报告一种新的高活性去甲基试剂，即氯化铝和癸硫醇，其特点是在温和条件下作用迅速，反应产物易于检验，产率高(图2)。

结论

综上所述，我们发现，与乙醇相比，癸硫醇是无味的硫醇。我们相信，去除难闻的硫醇并使用这些无味的硫醇将大大改善绿色化学。

确认

作者感谢Tyche工业有限公司的财政支持。

参考文献

1. 润滑脂TA，道奇JA。有选择性的雌激素受体调节剂(SERMs)。Curr Pharm Des 1998;4:71-92。
2. Bryant HU, Dere WH。有选择性的雌激素受体调节剂:一种替代激素替代疗法。中华生物医学杂志1998;217:45-52。
3. 琼斯CD, Jevnikar MG, Pike AJ，等。抗雌激素。2。3-芳基-2-芳基苯并化合物的结构-活性研究[b]噻吩衍生物为[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]稀-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]盐酸甲烷(LY 156758)，是一种非常有效的衍生物雌激素拮抗剂只有最小的内在雌激素。中华医学化学杂志1984;27:10 -66。
4. 佐藤M, Grese TA, Dodge JA，等。预防或治疗绝经后骨质疏松症的新疗法。中华医学化学杂志1999;42:1-24。
5. 王志强，王志强，等。雷洛昔芬(LY139481) HCl对照试验:对健康绝经后妇女骨转换和血脂的影响中华骨科学杂志，1996;11:835-42。