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高度敏感的方波伏安法测定Nepafenac散装粉、药物剂型和血清

*通信:

艾哈迈德·K太阳神大学可持续发展,Belbis路,开罗,埃及,电话:002-010-0333-6797;电子邮件:dr.kholoud.ahmedalhabashy@gmail.com

文摘

它引入了一个方波伏安(SQV)技术测定的Nepafenac制药剂型和人类血清与接受的准确度和精密度申请Nepafenac常规分析。碳糊电极(CPE)修改与碳微纳米管(CMWNT) 1-n-butyl-3-methylpyridinium方法离子晶体(BMH)和十二烷基硫酸钠(SDS)、(CMWNT-BMH-SDS)电极,测定NPF散装粉、药物剂型和生物流体。拟议中的伏安技术是建立在electro-oxidation (CMWNT-BMH-SDS)电极的nepafenac 0.04 B-R电解液pH = 7.0。所有程序都在0.04米B-R电解液pH = 7.0。为定量测定实验和仪器参数进行了优化。峰值电流的浓度关系是直线在0.333 - -6.327范围μg /毫升。检测和量化限制被发现是0.081和0.272μg /毫升,分别。建议方法的精密度和准确度检查复苏与可接受的重复性和再现性研究,提出的方法已经成功地应用到剂型和人类的血清。建议的电极是相当稳定的。电极的制备是很容易的,简单的和可用的表面更新。 The modified electrode demonstrated higher selectivity towards nepafenac in routine analysis.

关键字

方波伏安法;离子晶体;Nepafenac;表面活性剂和生物流体

介绍

Nepafenac (NPF) 2-amino-3-benzoyl苯乙酰胺,非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)准备作为眼科悬浮剂型。NPF amfenac的前药,是非常有效的非选择性cyclo-oxygenase COX-1和cox - 2抑制剂。它是用于治疗和预防眼部疼痛和炎症白内障后可以出现手术通过降低的生产前列腺素的眼睛(1,2]。

双氯芬酸钠的清除眼科解决方案作为一个可行的制药实体在1999年9月从美国市场获得了相当大的兴趣在一般局部眼科治疗非甾体抗炎药的安全性和有效性前部分炎症。在1999年晚些时候局部眼非甾体抗炎药的使用减少了在美国因事故角膜周围融化和毒性通用双氯芬酸的使用。然而,由于切除双氯芬酸钠眼科市场解决方案,眼科非甾体抗炎药已经重新使用可行的pharmacotherapeutic实体。此外,新的眼科非甾体抗炎药产品最近推出了美国的商业用途包括小说化学实体NPF [3]。

这份报告的目的是重新使用局部眼非甾体抗炎药治疗手术诱导前部分炎症关注NPF。amfenac NPF是前体药物脱氨基,高效的无选择性的cyclo-oxygenase抑制剂。在局部眼非甾体类抗炎药的情况下,从业人员应该仔细权衡成本效益实现“非常有效”的新药产品因为扰动在药效学反应由于固有的新颖的化学设计可能大于了复制的药理作用的局部眼非甾体抗炎药(3]。

NPF决心在眼科剂型使用几种方法包括紫外分光光度法(4- - - - - -6),高效液相色谱法(6- - - - - -9]。许多报道的方法需要使用精密的仪器和昂贵的试剂。有些疲惫,需要长时间的样品预处理,严格控制pH值,反应时间长。化学修饰电极(cme)最近获得利益由于其突出的优点,如提供明显的峰值电流和降低氧化还原系统的过电压。修饰电极与过渡金属配合物等几个修饰符(10),纳米结构(11],分子筛[12和有机化合物13据报道近年来。碳糊电极(CPE),它是由石墨和有机液体,electroanalytical领域中得到了广泛的应用,因为它便宜,容易制造,表面高度敏感和具有可再生(14- - - - - -16]。提高灵敏度、选择性、检出限和CPE的其他参数,化学修饰碳糊电极(CMCPEs)已经使用17- - - - - -19]。的运行机制CMCPEs取决于修饰符的属性用于提高选择性和灵敏度为目标药物(20.]。

离子液晶最近的重要性,因为它提高了测定药物在伏安法。碳电极改性与离子晶体的好处介绍普通cp,如电导率和敏感性和快速的电子转移。离子液体修饰电极是良好的电催化活性和在多个应用程序使用电化学(21]。

金纳米粒子,大的表面积,更好的生物相容性,提高导电性和电催化性能,用于提高检测限制在电化学研究[22- - - - - -26]。他们适用于表面固定和可以作为微小的传导中心,促进电子转移(15,16,27- - - - - -32]。在目前的研究中,碳糊电极(CPE)使用(图1)。与CPE改性碳微纳米管(CMWNT) 1-n-butyl-3-methylpyridinium方法离子晶体(BMH)和十二烷基硫酸钠(SDS)测定NPF散装粉、药物剂型和生物流体。

实验

化学药品和试剂

NPF从Orchidia公司提供认证效力是101.7%。Nevaxal^®眼药水标签含有1毫克/ 5毫升NPF Orchidia公司(埃及开罗)从当地市场购买。一个股票解决100μg /毫升NPF被解散重刚做好的5毫克量50毫升甲醇(高效液相色谱级)和存储在冰箱4°C。Britton-Robinson (B-R缓冲区)的浓度0.04米是由混合磷酸、醋酸和硼酸33)适量为0.1 M氢氧化钠来获得所需的pH值范围(2 - 10)。钠十二烷基硫酸盐(SDS)准备1×10³解决方案在蒸馏水。所有的解决方案都是由分析纯化学物质和去离子水。所有材料和试剂被用作收到没有进一步净化。

仪表

伏安法测量:伏安实验使用瑞士万通电分析仪模型797 va Computrace。测量记录使用VA Computrace 1.3.1版本(瑞士万通)下运行windows 7。工作电极的三电极系统包括,Ag / AgCl (3 M氯化钾)电极作为参比电极,铂丝为辅助电极。3510 JENWAY酸度计(英国)与玻璃的组合电极用于pH值测量。的酸度是校准用标准的缓冲区(2 - 9)。梅特勒平衡(Toledo-AB104)是用于称量固体材料,美国一个微量吸液管(Eppendorf-multi吸管+)是整个实验工作,使用德语。超声波清洁,曼联Jeveiry工具用品,模型UTA-60 6 l容量,意大利。本研究中使用去离子水提供从滴定管仍然+去离子的连接到一个Hamilton-Aquametric去离子水系统,英国所有实验的环境温度25±1°C。

阻抗光谱学测量:电化学阻抗光谱学使用gamry - 750执行系统和锁定放大器连接到个人电脑。提供的数据分析软件工具和应用非线性最小二乘拟合与Levenberg-Marquardt算法。

电化学阻抗参数的实验如下:不同的潜力值从0.890 V至0.950 0.1 -100000赫兹的频率与振幅5 mV,被应用于制备电极。

电极的制备

裸露的CPE的准备:碳糊电极(CPE)是由混合石墨粉(0.5克)和石蜡油在玻璃砂浆(0.3毫升)。碳糊了电极的孔的身体和滤纸,直到其闪亮的外观平滑。

制备的改性CPE CMWNT:CPE改性10% CMWNT准备手工混合202.5毫克石墨粉、22.5毫克CMWNT和0.14毫升石蜡油在玛瑙研钵均匀碳糊。碳糊了电极的身体和平滑的孔滤纸,直到一个闪亮的外观。

制备的改性CPE BMH离子晶体(BMH-CPE):CPE改性BMH离子晶体是由手混合不同比例(10%)的w / w BMH离子晶体与适当比例的石墨粉完成225毫克和145毫克石蜡油贴在玛瑙研钵均匀碳糊。碳糊了电极的身体和平滑的孔滤纸,直到一个闪亮的外观。

制备的改性CPE与CMWNT BMH离子晶体和SDS (CMWNT-BMH-SDS):CPE改性CMWNTT 10%和10% BMH离子晶体制备手工混合比w / w CMWNT 22.5毫克和22.5毫克w / w BMH离子晶体与适当比例的石墨粉完成225毫克和145毫克石蜡油贴在玛瑙研钵均匀粘贴。修改后的粘贴挤进洞的滤纸上的电极的身体和平滑,直到闪亮的外观。电极的表面是湿的20μl准备SDS的解决方案,允许在空气干燥而不被感动。

电化学阻抗光谱学(EIS)研究:EIS技术是精确的重要工具电极表面的界面电性质进行调查。EIS结果数据实现交流频率变化范围在0.1赫兹和100千赫。暴露在图2 (A, B)的阻抗响应K₄[Fe (CN)₆]显示大区别五电极阻抗图显示为奈奎斯特图,它显示了一个半圆在高频率和一条线低频率。半圆同意电荷转移电阻和线对应于一个扩散路线。更好的模型适用于拟合实验(图3)是一个两届稳定模型41-44涉及的Rs(溶液电阻),R1, R2(抗性分别为内外层)W(华宝阻抗)和C1, C2(功放内外层分别)。

数据模拟这个等效电路和一个合理的平均误差(2%)。W是线性相关地区低频率(扩散过程)、R1、R2的半圆相关高频(电荷转移电阻的内外层,分别)。因此,取决于电荷转移和反应机制扩散的过程。配件使用EC-Lab执行^®software45。表1列出了五个电极的阻抗拟合参数。CMWNT-BMH-SDS电极显示了内在价值更高的电容(5.113μF)、华宝阻抗(1158Ωs-1/2)和较低的值(184Ω)的电荷转移电阻显示更高的电导率比其他电极(3000Ω)。这些结果表明获得的最高峰值氧化电流从简历的结果CMWNT-BMH-SDS电极(表1)。

表1。电化学阻抗光谱学拟合数据对应图2 (A, B)。

推荐的实验过程

分析纯形式

在电化学测量伏安分析15毫升B-R缓冲溶液制备电极,分别。适当整除的药物溶液NPF介绍了CPE的电解槽,8毫米沉浸到支持电解质,NPF使用方波伏安技术的校正曲线是由策划我(μA)对药物浓度的峰值电流(μg /毫升)第一阳极峰值出现近在0.89 V至0.95 V,它介绍了更好,更窄,更锋利的对称和平滑峰没有噪音与校准实验。

分析药品剂型:1毫升暂停Nevaxal的一部分^®眼药水很仔细在10毫升容量瓶稀释转移到甲醇的马克然后准备过滤股票20μg /毫升的浓度。NPF的数量计算使用校准曲线线性回归方程得到的纯NPF [34]。

标准除了技术:标准除了技术应用通过添加不同的添加标准溶液固定浓度的药物剂量的解决方案。NPF的数量计算使用校准曲线线性回归方程得到的纯NPF [34]。

应用人类血清样品:无毒人类血液样本得到健康志愿者(后得到他们的书面同意),是离心机(4000 rpm) 15分钟在室温和分离血清样本储存冷冻直到试验。解冻后,一个整除适当的样本体积强化NPF溶解在bi-distilled水需要与0.5毫升的乙腈浓度和保存血清蛋白质沉淀剂,然后完成量与血清样品2毫升。管是涡间隔为50秒然后离心5分钟在4000 rpm摆脱蛋白质残留。上层清液被仔细。适当体积的上清液中转移伏安细胞包含支持电解质。纯NPF Voltammograms记录中。不同数量的乙腈是尝试。最好的结果0.5毫升乙腈。的浓度在人类血清样本NPF不一。量化的校准曲线方法进行相关的校准方程。

结果与讨论

电极表面形态的研究

修改后的表面形态传感器极大地影响了效率和前往NPF氧化的催化性能。图3 (a - c)分别显示了CPE的SEM, CMWNT和CMWNT-BMH-SDS。CPE电极的扫描电镜显示离散对称石墨皮(图3一)。在修改CMWNT,光滑的表面纳米结构形成了(图3 b)。CMWNT和BMH实现模糊字符以精良的表面积,适度的粘度和高导电性。极其的存在之间的导电离子液体水晶(ILC)石墨片的影响大大粘贴的导电性,而且取得了更多的秩序井然的电影因为ILC的固体结构和独特的分子取向所以ILC主要扮演双重角色作为粘合剂和链接或离子让与人在石墨碎片改善薄膜的导电性。在SDS存在的情况下,粘糊糊的电影SDS收集在电极表面(图3 c)。这些电影辅助NPF药物表面上的积累。

NPF的电化学行为

NPF的伏安行为被记录在500 mV 1200 mV使用简历。图4显示代表循环的NPF voltammograms B-R缓冲pH值7,100 mV的扫描速率¹在五个不同的记录工作电极:(裸CPE), (CMWNT-CPE), (BMH-CPE)和(CMWNT-BMH-CPE)。对裸露的CPE NPF的阳极氧化峰值出现在936 mV。电化学反应动力学研究了简历在CWNT-BMH-CPE Ep = 936 mV(当前值为0.711μA)和Ep = 913 mV(当前值为5.211μA),高于目前的观察到CPE。

峰值电流的增加表明,CMWNT导致NPF电催化通过增加表面积。此外,BMH可以帮助药物和电极之间的直接电子转移。此外,当CMWNT-BMH-SDS,增加当前的反应是观察到随着阳极峰电流增加到66毫安的价值。是最有可能有一个阳离子NPF之间的静电吸引和阴离子BMH增强了扩散NPF的电极表面。也有带正电的NPF之间的交互和阴离子BMH NPF之间增强了氢键的形成和BMH和促进更快的电子转移动力学。示意图表示的交互CMWNT-BMH-SDS电极与NPF见下面图4。

操作参数的影响

溶液pH值的影响:电解液的pH值的影响在CMWNT-BMH-SDS NPF氧化研究了方波voltammograms技术使用B-R缓冲区内的pH值范围(2 - 9)所示图5 (a - c)。阳极峰势解除负面与电解液的pH值,表明氧化NPF pH-reliant反应和显示,质子占据了参与电极反应路线。

阳极峰电位之间的相关性和溶液pH值的pH值范围2 - 9可以拟合的线性回归方程E (V) = 1.121 - -0.0371 pH值,相关系数r = 0.9722。NPF阳极电流响应给最高价值在pH值7和高pH值都高于当前响应低pH值;这是由于NPF的pKa价值9.08因此,NPF可以吸引负电荷的电极。获得了最高的氧化峰电流在pH值7.0。因此pH值7.0是用于测定NPF达到更高的灵敏度。

机制:在该方法中,electro-oxidation NPF涉及一个电子和一个质子转移过程,所示的合理机制图6。这里的氨基(- nh2)相连的苯环碳原子(c - 2)。电解过程中当第一个质子被移除,氮损失一个负电荷和阴离子物种就形成了。稳定阴离子形式,氢原子相连的碳(c - 2)环己烷进行进一步的电氧化和稳定的产品7-oxo紫杉醇就形成了。

扫描速率的影响:不同的扫描率的影响在当前响应1.0 x三M NPF在0.04 B-R CMWNT-BMH-SDS缓冲区(pH值7.0)研究(图7)。阴谋的峰值电流高(我μA)和扫描速率(ν)导致直接扫描率的线性关系20 mV¹300 mV年代¹与相关系数r = 0.9969 (图7)。这表明,电荷转移部分吸附控制。

氧化还原峰电流增加而线性回归:我(A) = 2 e-06 V + 6 E-08 (r = 0.9969)。塔菲尔情节是通过增加电流电压曲线的一部分NPF检查扫描速度10 mV的年代¹。voltammograms这一部分,确认为塔费尔地区受到底物分子之间的电子转移动力学(NPF)和CMWNT-BMH-SDS表面阳极塔费尔斜率= n(1-α)F / 2.3 rt,斜率的情节是5.929 mV。这个斜率表示的传递系数α= 0.64的一个电子转移过程。

影响沉积时间:沉积时间的选择与当前的反应中使用CMWNT-BMH-SDS NPF B-R缓冲pH值7 (图7)。通过增加沉积时间、信号的信号增加,直到饱和(t = 80秒)。时间间隔为80秒后沉积时间,当前的减少。

沉积电位的影响:NPF的界面吸附特征研究了简历技巧。沉积电位的影响作为峰值电流的函数评估5μg /毫升的浓度水平显示-300 mV是最好的值在整个实验中应用NPF所示图7。在电极表面的吸附峰值电流似乎依赖于沉积电位。

扩散系数NPF:峰值电流密度与扫描速率的依赖是用来“明显”的调查扩散系数(NPF Dapp)。Dapp价值研究通过使用反Sevcik方程(35]。如果解决方案是在25°C, Ip = 268, 600 n^3/2广告^1/2简历^1/2单位(即恒定的参数。,1.982×10⁶C摩尔¹V^1/2),Ip是峰值电流电荷密度(mA厘米²电子的数量),n是作用在氧化还原的半反应代表一对,v是扫描速率的潜力被(v¹10 - 6摩尔厘米³),一个是电极面积(0.085厘米²),D扩散系数(cm²年代¹)的电活性化合物。Dapp CMWNT-BMH-SDS的NPF 0.04 B-R缓冲区(pH值7.0)计算使用简历技术和被发现1.62×纯厘米²年代¹。这表明,快速电子测量的转变过程物种化合物在界面和电极表面之间的解决方案。

验证该方法的有效性

国际协调会议(我)指南建议的方法验证进行验证的方法。乐动KENO快乐彩

线性和范围

定量药物的决心,我们指定SQV技术,因为山峰是锋利的。SQV技术通过使用CMWNT-BMH-SDS电极在pH值7.0 0.04 B-R缓冲溶液含有不同浓度的NPF见图8 (A, B)。校准图范围是通过考虑必要的实用系列为准确、精确,直线的后果。的校准范围中指定的显示技术表2。结果显示,峰高电流NPF氧化的表面CMWNT-BMH-SDS线性依赖于NPF浓度,超过0.333μg / ml - 6.327μg /毫升坡1.6219μA,相关系数为0.9993,分别。

表2。校准曲线的回归数据由SQV NPF方法的定量测定。

检测和定量的限制

根据我的推荐方法基于标准差的氧化峰电流和标准化校准曲线的斜率是用于计算的检测和定量限制如上所述表2。LOD是通过方程计算LOD = 3 S / x和定量限制(定量限)估计通过方程定量限= 10 S / x, S是氧化峰电流的标准偏差(n = 5)和x是校准曲线的斜率。估计LOD被发现0.082μg /毫升和定量限被发现0.272μg /毫升。这些精确的低LOD和定量限的值可以归因于CMWNT和BMH改善改性电极的结构。

精度

为了证明该方法的准确性,试验结果以纯粹的形式NPF评估拟议中的伏安方法比较与那些获得使用分光光度法测定报道[5]。统计比较该方法获得的结果和结果的报道方法使用学生的学习任务和野生显示所示的两种方法之间没有显著差异表3。

表3。精度提出SQV伏安法测定NPF制药剂型。

精密/再现性

的精度测量的方法被执行了三个系列(每个3分)三种不同浓度的NPF解决方案一天之内评估天(可重复性)可变性。RSD %值计算的强度和精度检查方法。计算分析天波动之间的信号(再现性)三大系列的测量进行了连续两天(相同的修饰电极的重现性)和连续使用三个新修饰电极(重新修饰电极的重现性),表4。

表4。国际米兰,盘中NPF伏安测定的回归参数。

鲁棒性

分析性程序的健壮性是衡量其能力仍受到轻微的影响,但故意方法参数的变化。该方法的鲁棒性是研究了峰值电流的恒常性审议小实验参数的变化。研究变量包括pH值的变化(±0.2),认为每次测量前的时间(10 s±5 s)。这些微小的变化可能发生在实验操作期间不影响研究药物的峰值电流强度,表明该方法在正常使用的可靠性。

稳定

修饰电极的稳定性研究。不改变峰值电流后存储在空气中9天。修改后的电极保留98%的最初反应1个月。

特异性

特异性被证明通过比较的voltammograms药物制剂的纯粹的形式,他们发现了类似的。此外,好的结果恢复浓度的药物制剂证明特异性(表4)。

分析应用程序

分析Nevaxal^®眼药水:演示的适用性提出了实际样品的分析,电极是应用于商业Nevaxal NPF的决心^®眼药水(名义上含有1毫克每5毫升NPF) (表5和6)。的评估了该方法的有效性通过应用标准的除了技术,显示出准确的结果,并且没有辅料干扰所示表7。统计计算了检查的信心和建议程序和报告方法之间的相关性(5]。从计算t - f值在95%置信水平,很明显,开发方法的结果吻合良好的报道方法(5]。

。

表5所示。的应用提出了Nevaxal测定和比较方法^®标准除了NPF技术在药物制剂。

表6所示。评价该方法的准确度和精密度的测定血清样本NPF的越来越多。

表7所示。评价该方法的选择性测定NPF通过应用标准技术。

测定NPF在人类血清样本:优化过程的适用性提出NPF浓度的定量测定人体血清是成功地调查;乙腈和甲醇进行了血清沉淀剂。最好的效果被发现与乙腈。乙腈是用于后续研究。NPF的测量血清样本实现所述血清样品的分析。适用性的建议方法人类血清血清校准方程得到的越来越多。参数和验证数据显示在表6。

标准加入法

标准添加法应用于商业制药配方包含NPF。与应用程序的标准添加法的平均百分比复苏及其标准差对提出的方法进行计算表7。根据结果观察该方法较好的精密度和准确度。

结论

这手稿验证NPF的直接测量电极改性碳CMWNT-BMH-SDS 1-n-butyl-3-methylpyridinium合并的方法修改离子晶体物种在制剂和人类的血清样本。

描述的方法用于NPF定量测定在传统支持电解质。CMWNT-BMH-SDS相当稳定时1个月放进冰箱。电极制备简单,简单。结果说明NPF氧化催化在pH值为7.0,在修改后的电极显示更高的选择性伏安测量纯形式、制药和血清样品。

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