原文
，卷:16(15)
开发了一种有效的稳定性指示RP-HPLC方法，同时测定苯那普利、苯那普利拉和氨氯地平的降解产物及其在药物配方和人血浆中的应用
收到:2016年7月1日;接受:2016年8月27日;发表:2016年8月31日
引用:李志强，李志强，李志强，等。同时测定苯那普利、苯那普利拉和氨氯地平降解产物的稳定指示反相高效液相色谱法的开发及其应用制药配方以及人类血浆。化工学报，2016;16(15):112。
摘要
开发了一种灵敏、可重复、快速稳定的反相高效液相色谱法，并随后验证了同时测定苯那普利(BENZ)、苯那普利(BENZT)和氨氯地平(AML)的基本水解降解产物，包括散装粉末、药物配方，以及使用莫西普利(MOX)作为内标(IS)应用于人血浆。方法采用Inertsil C18色谱柱(250 mm × 4.6 mm, 5 μ)，流动相为乙腈-磷酸氢钾缓冲液，pH为7,0.1 N NaOH (40/60 v/v)调节，流速为1.0 mL/min，检测波长为242 nm。根据ICH指南对方法进行了详细验证，发现BENZ、BENZT和AML的标准曲线分别在0.5 μg/mL ~ 100 μg/mL、0.5 μ乐动KENO快乐彩g/mL ~ 100 μg/mL和5 μg/mL ~ 100 μg/mL范围内呈线性关系。将提出的方法与报道的方法进行了统计比较，两种方法之间无显著性差异。
关键字
贝那普利;Benazeprilat;氨氯地平;稳定性指示;rp -
简介
苯那普利，(3S)-3-[(1S)-1-乙氧基羰基-3苯丙氨基]-2,3,4,5-四氢-2-氧氧- 1h -1-苯扎平-1-基]盐酸乙酸是一种降压药，属于血管紧张素转换酶抑制剂组。它作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，通过抑制非活性血管紧张素I转化为高效血管收缩素血管紧张素II。它还可以减少缓激肽的降解。盐酸苯那普利作为治疗动脉高血压、缺血性心脏病、左心室肥厚及梗死后心功能障碍的首选药物应用于药物治疗[1］．在体内，苯那普利被水解为具有药理活性的代谢物，二酸苯那普利，(3-[(1-羰基-3-苯基-(1S)-丙基)-氨基]-2,3,4，-5-四氢-2-氧氧-1-(3S)-苯那普利-1-乙酸)。氨氯地平是一种有效的二氢吡啶类钙拮抗剂[2，3.有用的，有用的管理心绞痛和高血压［4］．
据报道，采用高效液相色谱法对苯那普利进行了鉴别[5-8]，分光光度法[9-15]，并用液相色谱-质谱法测定苯那普利光谱法［16，17]和气相色谱质谱光谱法［18］．另有报道用高效液相色谱法测定氨氯地平[19，20.]分光光度法[21，22］．HPLC法测定苯那普利与氨氯地平的含量[23]，分光光度法[24]和液相色谱-质谱光谱法［25］．Loadless®埃及市场上使用的一种药物，是奔驰和AML的组合，用于治疗高血压。经文献调查，BENZ已获美国药典批准[26]，而AML已获英国药典批准[27］．报告的方法中只有一种[6]可与本方法相比较，但运行时间约为20 min，灵敏度中等，且未定量检测活性代谢物BENZT。本文的目标是缩短运行时间，提高方法灵敏度，使其适用于测定人体血浆等生物液体中的BENZ、BENZT和AML。此外，报道的方法中没有对降解产物的结构进行说明[6]，其中我们介绍了基本降解产物的结构说明。
实验
材料和试剂
BENZ、AML和MOX (IS)由国家药物控制和研究组织(NODCAR，开罗，埃及)提供。该标准的纯度经认证高于99%。化合物的结构如图所示图。1．
图1:a)苯那普利，b)苯那普利拉，c)氨氯地平的化学结构。
Loadless®商业胶囊，标签上含有5毫克AML和20毫克奔驰批号520034,520047,520080从当地市场获得。
甲醇:hplc级(Sigma-Aldrich)。
•乙腈:hplc级(Sigma-Aldrich)。
•使用双蒸馏水。
•其他试剂为分析级。
仪器
色谱系统为Jasco LC-Net II/ADC(日本)，配备UV检测器(UV-2070 plus)、等压泵(PU-2080 plus)和4线脱气器(DG-2080-54)。采用Inertsil C-18色谱柱，250 mm × 4.6 mm, 5 μ色谱柱进行色谱分离。采用Chrom NAV软件进行数据采集。
质谱仪用于降解产物的结构鉴定
这是使用MDS Sciex (Foster City, CA, USA) API-3200 MS/MS三重四极杆质谱仪在正离子模式下的MS/MS检测完成的，该质谱仪配备了350°C的Turbo离子喷射接口。常见参数，雾化器气体(GS1)、加热器气体(GS2)和碰撞激活解离气体(CAD)，分别设置为30、40和5 psi。复合参数、聚簇势(DP)、碰撞能源(CE)和碰撞出口电位(CXP)分别设为56、31和12 V。分析数据使用分析软件(1.4.2版)进行处理。
过程
所研究药物基本降解产物的制备
BENZ和AML均发生基本降解。每种粉末称量100毫克，分别转移到两个锥形烧瓶中。然后分别在两个容量瓶中加入0.1 N NaOH。然后将烧瓶回流30分钟进行基本降解。回流后，用0.1 N HCl中和锥形烧瓶，然后用蒸馏水完成至100 mL。用高效液相色谱法和质谱法证实其完全降解。
奔驰酸降解产物的制备
称BENZ为100 mg，并转移到锥形瓶中。然后加入0.1 M HCl，烧瓶在90°C下回流3 h。回流结束后，用0.1 M NaOH中和，定量转移到100ml容量烧瓶中，然后用蒸馏水完成至100ml。
色谱条件
以Inertsil C18色谱柱(250 mm × 4.6 mm, 5 μ柱)为固定相，分离两种分析物以及降解产物和IS。流动相为乙腈-磷酸氢钾缓冲液，以0.1 N NaOH调整pH=7 (40/60 v/v)为流动相。流速为1 mL/min，检测波长为242 nm。
标准的制定股票以及工作解决方案
主要的股票BENZ、AML和MOX内标(IS)溶液(均为1.0 mg/mL)分别通过将每种标准粉末100 mg溶解在最少量的甲醇中制备，并通过蒸馏水完成体积，其中BENZT通过降解制备(如前所述)。主要的股票用流动相稀释后的溶液进行反相高效液相色谱，得到BENZ、BENZT、AML、MOX的标准工作溶液(100 μg/mL)。所有溶液均保存在4°C，并在使用前平衡至室温。
纯散粉的线性度和校准标准
精确测量的BENZ, BENZT和AML的等分液从它们的工作标准溶液(0.1 mg/mL)转移到三个系列的10 mL容量烧瓶中，并与流动相(乙腈-磷酸氢钾缓冲液(40/60 v/v) pH=7，由0.1 N NaOH调整)完成容积。校准样品由6种浓度的BENZ (0.5 μg/mL ~ 100 μg/mL)、BENZT (0.5 μg/mL ~ 100 μg/mL)和AML (5 μg/mL ~ 100 μg/mL)组成。样品与MOX (IS)以1 mL/min的流速分别注入Inertsil C18色谱柱。记录每种分析物的相对峰面积与其浓度的关系，建立线性曲线并计算回归方程。
验证
准确性:通过应用所提出的方法对不同浓度的分析物进行三个重复测定，验证了结果的准确性。浓度由相应的回归方程得到，回收率表明所提方法具有较好的准确性。
精度
可重复性:在相同的实验条件下，使用所提出的方法每天三次分析三种浓度的分析物。计算相对标准偏差。
再现性(中间精度):为了分析所选的三种浓度，在三个不同的日子里每日重复上述步骤。计算相对标准偏差。
实验室制备的混合物(选择性):将精确测量的等分液从标准工作溶液中转移到一系列10ml的容量瓶中，制备含有不同比例分析物的溶液，并将体积完成到具有流动相的标记。最终浓度范围奔驰为5 μg/mL ~ 20 μg/mL, BENZT为10 μg/mL ~ 25 μg/mL, AML为5 μg/mL ~ 25 μg/mL。记录了这些不同实验室制备的混合物的色谱图，然后在线性下进行了程序。用相应的回归方程计算所制备样品中分析物的浓度。
在药物配方中的应用
目的:测定市售胶囊中奔驰和AML的含量®)(每粒胶囊标明含有20毫克奔驰和5毫克AML)， 20粒胶囊称量后细粉。将相当于一个胶囊的部分粉末精确称量，并转移到100毫升烧杯中。加入甲醇(50 ml)，用磁力搅拌器搅拌15分钟，用0.5 μm Whatman滤纸过滤至100 ml容量瓶中。用10毫升甲醇清洗残渣三次，用相同的溶剂将溶液完全洗至标记处。从上述制备的溶液，进一步稀释得到的线性范围内，使用流动相。遵循线性下描述的一般程序来确定两者的浓度药物在配制好的剂型溶液中。该分析分三次进行。根据相应的回归方程计算制备样品中BENZ和AML的浓度。
应用于加标的人体血浆样本
在500 μL人血浆中分别加入奔驰、BENZT和AML标准工作溶液，然后再加入30 μL IS。然后加入3 mL乙腈，在涡流中混合1分钟，然后以10000转/分的速度离心10分钟。有机相溶液转移到干净的管子中，在40°C的温和氮气流下蒸发至干燥。用100 μL流动相重组残液，注入20 μL。然后，重复相同的步骤，但在提取步骤后进行spike，以计算回收率。
结果与讨论
本文描述了使用反相高效液相色谱法定量测定药物剂型中的奔驰、其活性代谢物BENZT和AML。本文还描述了该方法在不受内源性血浆成分干扰的情况下测定加标人血浆中三种分析物的应用。所有测定均在短时间内完成，灵敏度高。我们工作的新颖之处在于对BENZ、AML以及BENZ的活性降解产物BENZT的分析和定量。BENZT是在体内发挥降压作用的活性部分，因此其定量是非常重要的。此外，分析物及其降解产物的完整结构说明是使用串联质谱完成的。
方法开发
尝试了不同有机改性剂比例和不同pH值的缓冲液。我们的目标是获得最佳的分辨率，对称的峰形状，合理的运行时间和最佳的灵敏度表1．尝试了甲醇和乙腈，甲醇导致了更长的运行时间，运行时间延长到20分钟以上。尝试了不同pH值(3,5,7)的磷酸盐缓冲液。以0.1 N NaOH (40/60 v/v)调节pH=7的乙腈-磷酸氢钾缓冲液为流动相，得到了最佳分辨率和峰形。为了更好的分离和快速分离，将流速调整为1 mL/min。此外，研究了两种类型的固定相C8和C18，以获得分析物峰的最佳分辨率，然而，在合理的运行时间内，发现更疏水的Inertsil C18在分离分析物峰方面更优越。所有试验条件总结在表1．得到了BENZ、BENZT和AML三个峰的完全分离，其中分析物的保留时间分别为6.3 min、2.4 min和7.8 min，其中MOX (IS)的保留时间为5.3 min，如(图1)．系统适宜性参数示于表2．
图2:高效液相色谱图显示MOX (IS)和AML降解产物对BENZ、BENZT和AML的完全分解(各80 μg/mL)。
| 有机改良剂% | 结果 |
|---|---|
| 50%的甲醇 | 长时间运行15分钟以上 |
| 40%的甲醇 | 长时间运行20分钟以上 |
| 50%的乙腈 | 坏的决议 |
| 40%的乙腈 | 很好的解决 |
| pH值 | 结果 |
| 3. | 降解和氨氯地平峰分辨率差 |
| 5 | 峰形不好 |
| 7 | 理想的分辨率和峰形 |
表1:为获得较好的分离效果和峰形，尝试了不同的条件。
| 参数 | 贝那普利 | Benzeprilat | 氨氯地平 |
|---|---|---|---|
| 保留时间 | 6.3 | 2.4 | 7.8 |
| 分辨率* | 3．5 | 4.2 | - |
| 拖尾因子 | 1．2 | 1．2 | 1.3 |
| 柱容量 | 4.73 | 1.18 | 6.09 |
| 列(没有效率。理论板) | 6879 | 1955 | 6348 |
| HETP | 0.004 | 0.013 | 0.004 |
*分辨率是相对下一个峰值计算的。
表2:所提出的RP-HPLC方法的系统适宜性参数。
奔驰和AML的稳定性
BENZ分子量为424.5，是一种水解的酯类前药在活的有机体内由酯酶合成具有药理活性的双酸BENZT，分子量为396。因此，为了获得这种活性形式，将BENZ暴露在0.1 N NaOH中，回流30分钟进行碱性降解。同样的方法也可以完全降解AML。AML的分子量为(408.8)，其基本降解物的分子量为(366)。高效液相色谱法证实其完全降解(分别在保留时间6.3 min和7.8 min时奔驰峰和AML峰消失)。保留时间分别为2.4 min和3.8 min时，AML的BENZT和碱性降解产物的出现达到峰值((图3一)及(图3 b))和质量光谱法(BENZT的m/z和AML的降解产物分别出现在397和367.2处，BENZ和AML的m/z分别消失在425.2和409.2处)，如图(图4一)和(图4 b)．根据HPLC和MS数据，降解产物的结构建议如下(图5一个)及(图5 b)．
图3:本茨(60 μg/mL)和本茨(100 μg/mL)的高效液相色谱图证实了本茨通过碱性水解和酸性水解完全降解。
图3 b:AML (80 μg/mL)和AML碱性降解产物的HPLC图谱，证实碱性水解可完全降解AML。
图4:i) BENZ和ii) BENZT的质谱证实碱式水解完全降解。
图4 b:i) AML和ii) AML碱性降解产物的MS谱证实了碱性水解完全降解。
图5:根据高效液相色谱和质谱数据，提出了酸水解和碱水解奔驰的降解途径。
图5 b:根据HPLC和MS数据，提出了碱性水解降解AML的途径。
验证
根据ICH指南评估了所提议方法的有效性[乐动KENO快乐彩28］．
线性和范围:通过分析6种浓度的BENZ、BENZT和AML，评价了方法的线性度和范围。每种浓度重复3次。测定是根据前面提到的实验条件进行的。线性回归方程总结在表3．
| 参数 | 贝那普利 | Benazeprilat | 氨氯地平 |
|---|---|---|---|
| 范围�g / mL | -100 - 0.5 | -100 - 0.5 | 5 - 100 |
| 回归方程 | 0.0454 y = x + 0.0222 | 0.0423 y = x + 0.0142 | 0.0572 y = x + 0.0577 |
| 相关系数(r) | 0.9998 | 0.9998 | 0.9998 |
| Accuracya | 99.54±1.045 | 101.25±0.854 | 100.73±1.356 |
| Repeatabilityb | 98.26±1.211 | 100.25±1.341 | 99.14±1.234 |
| RSD % | 1.232 | 1.338 | 1.245 |
| 中间precisionc | 99.12±1.231 | 99.21±1.421 | 101.21±1.544 |
| RSD % | 1.242 | 1.432 | 1.526 |
一个每种分析物的三种浓度(10欧克/mL, 15欧克/mL和25欧克/mL)，每种浓度重复三次
b日内(n=3)，三种分析物浓度(10欧克/mL,15欧克/mL和25欧克/mL)的平均值在同一天内重复3次;
c日间(n=3)，连续3天重复3次3种分析物浓度的平均值(10欧克/mL, 15欧克/mL和25欧克/mL)。
表3:所提出的色谱方法的验证参数。
准确性:将所提出的方法应用于BENZ、BENZT和AML不同样品的测定，验证了结果的准确性。浓度由相应的回归方程得到，回收率表明所提方法具有较好的准确性。结果显示在表3．
精度
可重复性:使用所提出的方法每日三次分析三种浓度的BENZ、BENZT和AML。计算相对标准偏差表3．
再现性(中间精度):为了分析BENZ、BENZT和AML，每日重复上述步骤3天。计算相对标准偏差(表3)．
选择性:通过在线性范围内对不同实验室制备的BENZ、BENZT和AML混合物进行分析，确定了方法的选择性。得到了满意的结果表4。
| 浓度(�克/毫升) | (回收率%±SD) | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 贝那普利 | Benazeprilat | 氨氯地平 | 贝那普利 | Benazeprilat | 氨氯地平 |
| 20. | 10 | 5 | 99.25±0.251 | 99.47±0.421 | 101.25±0.585 |
| 15 | 15 | 10 | 99.87±0.341 | 98.41±0.1214 | 99.54±1.471 |
| 10 | 20. | 15 | 98.65±0.428 | 99.25±0.751 | 99.15±0.778 |
| 5 | 25 | 20. | 98.32±0.497 | 99.41±0.674 | 100.45±0.541 |
所有计算一式三份。
表4:．用所提出的方法测定其实验室制备的混合物中的三种分析物。
本方法在胶囊含量测定中的应用
将该方法应用于BENZ和AML的联合测定制药配方(Loadless®胶囊)。采用标准加法法(表5)．结果表明，所建立的测定方法准确、专属性强药物剂型赋形剂存在时。
| Loadless®产品 | 声称(μg / mL) | 标准之外 | 恢复(平均值±SD) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 添加(μg / mL) | 发现(μg / mL) | 恢复(%) | 该方法 | 标准之外 | ||
| 贝那普利 | 40 | 5 | 5.05 | 101.00 | 100.45±0.248 | 99.78±1.086 |
| 10 | 9.89 | 98.90 | ||||
| 15 | 14.92 | 99.47 | ||||
| 氨氯地平 | 10 | 5 | 4.96 | 99.20 | 99.86±0.485 | 99.02±0.367 |
| 10 | 9.86 | 98.60 | ||||
| 15 | 14.89 | 99.27 | ||||
表5:对保存器官治疗后患者局部复发的频率进行240个月的随访。
应用于加标的人体血浆样本
采用色谱法测定生物液中BENZ、BENZT、AML的含量。取健康志愿者的无药血浆，加入奔驰、BENZT和AML。该方法显示没有来自内源性血浆成分的干扰，如(图6)．恢复数据显示在表6．
图6:加标的人血浆样品的HPLC色谱图显示与分析物无干扰(每个5欧克/mL)。
| 加标浓度- g/mL | 回收率%±SD* | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 贝那普利 | Benazeprilat | 氨氯地平 | 贝那普利 | Benazeprilat | 氨氯地平 |
| 1 | 1 | 10 | 85.47±3.234 | 88.34±2.715 | 80.26±3.471 |
| 2 | 2 | 20. | 84.22±4.724 | 88.82±3.421 | 81.35±3.826 |
| 5 | 5 | 30. | 84.63±4.871 | 87.44±2.514 | 80.64±5.286 |
* 3个独立测定的平均回收率百分比。
表6:采用所提出的反相高效液相色谱法测定加标人血浆中的分析物。
统计分析
本方法对BENZ、BENZT和AML纯样品的测定结果与报道方法进行了统计比较。计算得到的t值和F值均小于相应的理论值，证实了较好的准确性和精密度表7．在Zorbax SB C18色谱柱上，5 μ， 250 mm × 4.6 mm i.d.色谱柱，磷酸盐缓冲液和乙腈按65:35 (v/v)比例分离，表观pH调整为7.0，流速为1ml/min, 240 nm处采用光电二极管阵列检测器进行紫外检测。
| 参数 | 贝那普利 | 氨氯地平 | ||
|---|---|---|---|---|
| 参考方法 | rp - | 参考方法 | rp - | |
| 的意思是 | 100.41 | 99.54 | 100.12 | 100.73 |
| SD | 0.482 | 1.045 | 0.924 | 1.356 |
| N | 6 | 6 | 6 | 6 |
| 方差 | 0.232 | 1.092 | 0.853 | 1.838 |
| 学生t (2.23)一个 | 1.325 | 1.751 | ||
| F检验(5.05)一个 | 4.706 | 2.154 | ||
一个括号中的值是p=0.05时t和F对应的理论值。
表7:本方法与参考方法[6]测定纯粉末状氨氯地平和苯那普利的结果进行了统计学比较。
稳定
BENZ、BENZT和AML工作溶液在室温下保存两周后没有变化。
结论
总之，我们开发并验证了一种高灵敏度、特异性、可重复性和高通量稳定性的色谱方法，用于同时定量散装粉末和药物配方中的BENZ、BENZT和AML。并将色谱法应用于加标人血浆。根据验证参数，我们得出结论，所开发的方法可以用于质量控制实验室和生物等效性研究，具有理想的精度和准确性。
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