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Benzohydrazide结合咪唑并[1,2 b]哒嗪:合成、表征及体外Anti-tubercular活动

*通信:

Paidi基米-雷克南SK大学化学系,公益性安得拉邦,印度,电话:+ 91 - 9986244478;电子邮件:ramanpk4u@gmail.com

文摘

积累药物耐药病原体的重要性已经借给辅助新anti-tubercular复合开发的紧迫性。在这方面,一系列小说的咪唑并[1,2 b]哒嗪组成benzohydrazide衍生品已经合成,利用光谱数据特征和抗结核筛查活动。合成的化合物anti-tubercular活动(6 l)是由微型板块alamar蓝色化验,结果筛选体外对结核分枝杆菌H37Rv压力。化合物6 l表现出良好的有力anti-tubercular活动相比,标准的一线抗结核药物(环丙沙星、吡嗪酰胺、链霉素)。最高的一些测试化合物表现出抑制活动1.6μg /毫升的最小抑制浓度。

关键字

Benzohydrazide;结核分枝杆菌;Anti-tubercular活动;MABA;最小抑制浓度

介绍

结核病是一个细胞间病原体感染,坚持不懈和免疫细胞的繁殖,在世界一些地区流行,追求全球健康问题(1- - - - - -3]。结核病的治疗期间,结核分枝杆菌发生突变的变化和发展耐药病原体导致发病率和死亡率升高(4,5]。因此,药物发现新的抗结核药物的安全、有效的生物行动是必需的。这必然会影响合成的一些新奇的酰肼类anti-tubercular活动(6克ydF4y2Ba]。

基本上,酰肼组起着至关重要的作用在抗菌活性6克ydF4y2Ba]。此外,腙和benzohydrazides了具有抗惊厥的(7),抗氧化剂(8],抗病毒[9),血管扩张的活动(10,抗肿瘤活性9,11),抗菌8,12,13,抗结核的6克ydF4y2Ba,14,15),抗抑郁药(16,抗疟17],止痛剂[18,19和抗炎19)活动。此外,一些腙也被用作除草剂、杀虫剂、杀线虫剂、灭鼠剂,植物生长调节剂(20.)以及增塑剂和稳定剂聚合物(21,22]。腙有潜在的应用程序作为催化剂的金属络合物(23),发光探针(24),辐射防护性能(25),酶抑制剂(26)和分子传感器(27]。与目标实现小说anti-tubercular化合物,我们构建了一个支架通过引入benzohydrazide链接器vinylbenzene和扩展与咪唑并[1,2 b]哒嗪。引入杂环根(如咪唑并[1,2 b]哒嗪)动力分子拥有更多的选择性和效力28]。最后合成的化合物进行了体外抗结核活动结核分枝杆菌H37Rv应变使用微型板块alamar蓝试验(MABA)和环丙沙星、吡嗪酰胺、链霉素作为标准药物。

材料和方法

溶剂是净化根据标准程序使用之前,和所有商业化学品被用作收到。对薄层色谱法默克(TLC)分析、预涂板(硅胶60 F254)使用和洗脱溶剂所示的程序。默克公司硅胶60(230 - 400目)用于flash柱层析法。熔点(mp)决定进行利用Mel-temp装置未修正的。¹H核磁共振光谱被记录在瓦里安在室温下统一仪器在400 MHz。化学变化是发表在“δ”ppm (ppm)在前场的四甲基硅烷(TMS),参照内部溶剂和耦合常数“J”赫兹。质谱是记录在安捷伦离子阱(女士方案1)。所有使用的酸性氯化物制备6 l购买商业来源。

合成6-chloropyridazin-3-amine (2)

起始物料3,6-dichloro哒嗪(1)(10 g、75.52更易),水浓缩的。氢氧化铵(100毫升)添加和温暖在110°C 12 h党卫军炸弹船。反应完成后(经TLC),反应混合物冷却到0°C,内容过滤,得到的固体用水洗(2×15毫升)获得2淡黄色固体。

产量:80.8%;议员:111 - 112°C;¹H核磁共振(400 MHz, DMSO-d_6克ydF4y2Ba):δ7.32 (d J = 12.4赫兹,1 h), 6.80 (d J = 12.4赫兹,1 h), 6.60 (br。年代,2 h);¹³C核磁共振(CDCl3): 160.7, 145.4, 129.4, 118;质:m / z, 130.0 (m + 1)。

合成6-chloroimidazo [1, 2 b]哒嗪(3)

2的混合物(30克,232.0更易)和氯乙醛(45毫升,50%水溶液)加热到90°C 5 h。水蒸馏获得褐黄色固体。天然化合物与100毫升乙醇搅拌和过滤泵买得起3为棕色固体。

产量:20克(70.0%);议员:114 - 116°C;¹H核磁共振(400 MHz, DMSO-d_6克ydF4y2Ba):δ8.61 (d J = 4.0赫兹,1 h), 8.46 (d J = 12.0赫兹,1 h), 8.22 (d J = 4.0赫兹,1 h), 7.76 (d J = 12.0赫兹,1小时);。¹³C核磁共振(100 MHz, DMSO-d_6克ydF4y2Ba):149.3,136.1,128.7,126.1,124.0,118.8;质:m / z, 154.2 (m + 1)。

合成6-chloro-3-nitroimidazo [1, 2 b]哒嗪(4)

搅拌解决方案3(5克,33.55更易)在浓缩的。硫酸(7.1毫升,130.7更易)、发烟硝酸(4.1毫升,98.0更易)添加了一段15分钟10°C,在室温下反应持续了3 h。然后反应混合物加热频率为60°C 1 h。反应混合物倒入冰,过滤和沉淀固体用水洗,干燥得到固体。剩余母液进一步盐碱化和氢氧化钠溶液pH值14获得4米白色固体。

产量:(5克,77.3%);议员:143 - 146摄氏度;¹H核磁共振(400 MHz, DMSO-d_6克ydF4y2Ba):δ8.84(年代,1 h), 8.52 (d J = 9.6赫兹,1 h), 7.82 (d J = 9.6赫兹,1小时);¹³C核磁共振(100 MHz, DMSO-d_6克ydF4y2Ba):149.6,140.5,137.4,134.6,129.6,125.0;质:m / z, 199.1 (m + 1)。

合成4 - (3-nitroimidazo [1, 2 b] pyridazin-6-yloxy) 3-methoxybenzaldehyde (5)

搅拌4-hydroxy-3-methoxy苯甲醛溶液(5.75克,1.5 eq)在四氢呋喃中,添加了一个螺旋盖子瓶含有悬浮的氢化钠(1.5克,37.87更易,1.5 eq)在干燥无水四氢呋喃。反应混合物在室温下搅拌30分钟之前的4(5克,25.25更易,1情商)。搅拌是继续在室温下过夜,在二氯甲烷,反应混合物被盐水和二氯甲烷提取。合并后的有机层与硫酸钠干燥和蒸发原油。原油产品磨碎了乙醚获得化合物5。

产量:76.9%;议员:150 - 165°C;¹H核磁共振(400 MHz, DMSO-d_6克ydF4y2Ba):δ10.9(年代,1 h), 8.69 (1 h), 8.49 (d J = 13.04赫兹,1 h) 7.70 - -7.58 (m, 4 h), 3.82(年代,3 h);¹³C核磁共振(100 MHz, DMSO-d_6克ydF4y2Ba):192.5,160.5,151.8,146.2,140.1,136.5,135.4,134.6,130.4,124.3,123.4,116.7,113.0,56.6;女士(EI +): m / z = 315.0(确切的质量= 314.2)。

一般程序的制备苄叉二氯酰肼衍生物(6 a-6l)

化合物6的混合物(300毫克,更易与0.955 1.0 eq)在相应的酰肼类乙醇(1.0情商,一个l)添加3 - 5 h和加热到80°C。完成后的反应证实了TLC,反应混合物的蒸发是原油产品。原油产品是磨碎的乙醚和过滤获得纯最终化合物6 l。

(22 e) - n ' - ((4 - (3-nitroimidazo [1, 2 b] pyridazin-6-yloxy) 3-methoxyphenyl)亚甲基)3-chlorobenzohydrazide (6)

白色固体,收益率:68%;议员:120 - 122°C;¹H核磁共振(400 MHz, DMSO-d_6克ydF4y2Ba):δ12.02(年代,1 h), 8.69(年代,1 h), 8.49 - -8.45 (m, 2 h), 7.97 - -7.88 (m, 2 h), 7.69 - -7.67 (m, 1 h), 7.60 - -7.57 (m, 3 h), 7.45 - -7.38 (m, 2 h), 3.81(年代,3 h);¹³C核磁共振(100 MHz, DMSO) 161.4, 152.1, 144.1, 143.1, 140.7, 137.0, 136.2, 135.2, 134.6, 133.5, 132.5, 131.3, 130.7, 129.5, 125.2, 123.7, 122.3, 117.2, 116.0, 111.4, 56.2;女士(EI +): m / z = 467.0(确切的质量= 466.08)。

(22 e) - n ' - ((4 - (3-nitroimidazo [1, 2 b] pyridazin-6-yloxy) 3-methoxyphenyl)亚甲基)4-chlorobenzohydrazide (6 b)

白色固体,收益率:70%;议员:110 - 113°C;¹核磁共振(400 MHz, DMSO-d_6克ydF4y2Ba):δ12.00(年代,1 h), 8.68(年代,1 h), 8.49 - -8.45 (m, 2 h), 7.96 - -7.94 (m, 2 h), 7.63 - -7.57 (m, 4 h), 7.45 - -7.39 (m, 2 h), 3.81(年代,3 h);¹³C核磁共振(100 MHz, DMSO) 162.6, 161.0, 151.6, 149.0, 148.0, 143.0, 140.1, 137.0, 136.5, 134.6, 133.7, 132.6, 130.2, 130.0, 129.0, 123.2, 121.3, 116.7, 111.0, 56.5, 49.0;女士(EI +) m / z = 466.9(确切的质量= 466.08)。

(22 e) - n ' - ((4 - (3-nitroimidazo [1, 2 b] pyridazin-6-yloxy) 3-methoxyphenyl)亚甲基)3-nitrobenzohydrazide (6 c)

黄色固体;收益率:24%;议员:98 - 100°C;¹核磁共振(400 MHz, DMSO-d_6克ydF4y2Ba):δ12.25(年代,1 h), 8.77 - -8.68 (m, 2 h), 8.53 - -8.37 (m, 4 h), 7.85 (t, J = 7.20赫兹,1 h), 7.59 - -7.58 (m, 2 h), 7.47 - -7.40 (m, 2 h), 3.82(年代,3 h);女士(EI +): m / z = 477.9(确切的质量= 477.1)。

(22 e) - n ' - ((4 - (3-nitroimidazo [1, 2 b] pyridazin-6-yloxy) 3-methoxyphenyl)亚甲基)4-hydroxybenzohydrazide (6 d)

白色固体,收益率:75%;议员:130 - 133°C;¹核磁共振(400 MHz, DMSO-d_6克ydF4y2Ba):δ11.71(年代,1 h), 10.13(年代,1 h), 8.68(年代,1 h), 8.47 - -8.45 (m, 2 h), 7.82 - -7.80 (m, 2 h), 7.59 - -7.34 (m, 4 h), 6.87 - -6.85 (m, 2 h), 3.80(年代,3 h);¹³C核磁共振(100 MHz, DMSO) 162.8, 161.4, 152.2, 148.7, 143.4, 140.7, 137.0, 136.4, 135.4, 134.2, 132.6, 131.6, 130.8, 128.3, 127.5, 123.6, 123.8, 121.9, 117.2, 111.5, 57.0;女士(EI +): m / z = 448.9(确切的质量= 448.11)。

(22 e) - n ' - ((4 - (3-nitroimidazo [1, 2 b] pyridazin-6-yloxy) 3-methoxyphenyl)亚甲基)4-methoxybenzohydrazide (6 e)

白色固体,收益率:65%;议员:123 - 128°C;¹核磁共振(400 MHz, DMSO-d_6克ydF4y2Ba):δ11.80(年代,1 h), 8.68(年代,1 h), 8.49 - -8.45 (m, 2 h), 7.93 - -7.91 (m, 2 h), 7.59 - -7.55 (m, 2 h), 7.44 - -7.37 (m, 2 h), 7.08 - -7.06 (m, 2 h), 3.83(年代,3 h), 3.80(年代,3 h);¹³C核磁共振(100 MHz, DMSO) 207.0, 160.2, 155.5, 143.2, 145.0, 142.3, 138.8, 137.0, 134.0, 130.2, 129.0 (2 c), 127.6, 120.2 (2 c), 117.3, 116.3, 113.7 (2), 36.2, 22.7;女士(EI +): m / z = 463.0(确切的质量= 462.41)。

(22 e) - n ' - ((4 - (3-nitroimidazo [1, 2 b] pyridazin-6-yloxy) 3-methoxyphenyl)亚甲基)3、4,5-trimethoxybenzohydrazide (6)

棕色固体;收益率:61%;议员:115 - 118°C;¹核磁共振(400 MHz, DMSO-d_6克ydF4y2Ba):δ11.79(年代,1 h), 8.69(年代,1 h), 8.52 - -8.46 (m, 2 h), 7.60 - -7.57 (m, 2 h), 7.45 - -7.37 (m, 2 h), 7.24 (s, 2小时),3.87(年代,6 h), 3.81(年代,3 h), 3.73(年代,3 h);¹³C核磁共振(100 MHz, DMSO) 163.0, 162.8, 162 5, 160.9, 151.6, 147.0, 152.6, 142.3, 140.1, 136.5, 134.6, 134.0, 130.2, 130.0, 125.9, 123.2, 121.2, 116.6, 114.2, 111.0, 56.4 (2 c), 55.9 (2 c);女士(EI +): m / z = 523.0(确切的质量= 522.47)。

(22 e) - n ' - ((4 - (3-nitroimidazo [1, 2 b] pyridazin-6-yloxy) 3-methoxyphenyl)亚甲基)4-methylsulfonyl) benzohydrazide(6克)

白色固体,收益率:72%;议员:135 - 149°C;1 h - nmr (400 MHz, DMSO-d_6克ydF4y2Ba):δ12.15(年代,1 h), 8.69(年代,1 h), 8.51 - -8.46 (m, 2 h), 8.16 - -8.03 (m, 4 h), 7.60 - -7.58 (m, 2 h), 7.46 - -7.40 (m, 2 h), 3.81(年代,3 h), 3.29(年代,3 h), 162.5, 160.9, 151.7, 148.6, 143.8, 142.9, 140.2, 138.4, 136.5, 134.6, 133.6, 130.2, 129.2 (2 c), 127.7 (2 c), 123.3, 121.4, 116.7, 111.0, 56.5, 43.7;女士(EI +): m / z = 510.9(确切的质量= 510.1)。

(22 e) - n ' - ((4 - (3-nitroimidazo [1, 2 b] pyridazin-6-yloxy) 3-methoxyphenyl)亚甲基)4-cyanobenzohydrazide(6小时)

淡黄色固体;收益率:59%;议员:140 - 145°C;¹核磁共振(400 MHz, DMSO-d_6克ydF4y2Ba):δ12.08(年代,1 h), 8.54(年代,1 h), 8.54 - -8.46 (m, 2 h), 8.29 - -8.21 (m, 1 h), 8.12 - -8.05 (m, 3 h), 7.60 - -7.58 (m, 2 h), 7.47 - -7.40 (m, 2 h), 3.82(年代,3 h);¹³C核磁共振(100 MHz, DMSO) 163.0, 161.0, 154.7, 151.7, 148.1, 142.1, 140.1, 136.5, 134.6, 133.6, 132.9, 131.8, 130.1, 129.3, 128.3, 123.2, 121.3, 119.0, 116.7, 112.5, 111.0, 56.5;女士(EI +): m / z = 457.8(确切的质量= 457.11)。

(22 e) - n ' - ((4 - (3-nitroimidazo [1, 2 b] pyridazin-6-yloxy) 3-methoxyphenyl)亚甲基)2,5-difluorobenzohydrazide(我)

淡黄色固体;收益率:69%;议员:118 - 122°C;¹H核磁共振(400 MHz, DMSO-d_6克ydF4y2Ba):δ12.20 - -12.01 (m, 1 h), 8.69 - -8.67 (m, 1 h), 8.48 - -8.42 (m, 1 h), 8.36(年代,1 h), 7.59 - -7.55 (m, 2 h), 7.45 - -7.32 (m, 4 h), 7.25 - -7.11 (m, 1 h), 3.80(年代,3 h);¹³C核磁共振(100 MHz, DMSO) 160.9, 159.7, 159.4, 157.0, 151.6, 148.3, 143.7, 142.9, 140.1, 136.5, 134.6, 133.4, 130.2, 123.2, 121.4, 120.0, 118.5,117.0, 116.7, 111.4, 56.5;女士(EI +): m / z = 468.9(确切的质量= 468.1)。

(22 e) - n ' - ((4 - (3-nitroimidazo [1, 2 b] pyridazin-6-yloxy) 3-methoxyphenyl)亚甲基)3,5-dichlorobenzohydrazide (6 j)

白色固体,收益率:74%;议员:126 - 130°C;¹核磁共振(400 MHz, DMSO-d_6克ydF4y2Ba):δ12.08(年代,1 h), 8.69(年代,1 h), 8.47 - -8.46 (m, 2 h), 7.94 - -7.89 (m, 3 h), 7.60 - -7.57 (m, 2 h), 7.46 - -7.39 (m, 2 h), 3.81(年代,3 h);¹³C核磁共振(100 MHz, DMSO) 161.4, 152.2, 149.1, 143.5, 140.7, 137.6, 137.0, 136.0, 135.4, 135.1, 134.7, 134.0, 132.1, 131.0, 130.8, 127.4, 123.8, 122.0, 117.2, 111.5, 57.0;女士(EI +): m / z = 500.9(确切的质量= 500.04)。

(22 e) - n ' - ((4 - (3-nitroimidazo [1, 2 b] pyridazin-6-yloxy) 3-methoxyphenyl)亚甲基)2-bromobenzohydrazide (6 k)

浅棕色固体;收益率:65%;议员:130 - 134°C;¹H核磁共振(400 MHz, DMSO-d_6克ydF4y2Ba):δ12.1 - -11.9 (m, 1 h), 8.69 - -8.67 (m, 1 h), 8.48 - -8.41 (m, 2 h), 8.31(年代,1 h), 7.74 - -7.67 (m, 2 h), 7.59 - -7.49 (m, 2 h), 7.46 - -7.29 (m, 2 h), 7.20 - -7.05 (m, 1 h), 3.81 - -3.61 (m, 3 h);¹³C核磁共振(100 MHz, DMSO) 171.4, 165.4, 161.0, 151.6, 147.6, 142.8, 140.1, 138.6, 136.4, 134.6, 133.6, 131.6, 130.7, 130.2, 129.0, 123.2, 121.3, 119.8, 116.6, 111.6, 56.5;女士(EI +): m / z = 510.9(确切的质量= 510.08)。

(22 e) - n ' - ((4 - (3-nitroimidazo [1, 2 b] pyridazin-6-yloxy) 3-methoxyphenyl)亚甲基)2-iodobenzohydrazide(6升)

淡黄色固体;收益率:85%;议员:118 - 122°C;¹核磁共振(400 MHz, DMSO-d_6克ydF4y2Ba):δ12.07 - -11.93 (m, 1 h), 8.69 - -8.67 (m, 1 h), 8.48 - -8.41 (m, 1 h), 8.31(年代,1 h), 7.59 - -7.06 (m, 8 h), 3.81 - -3.62 (m, 3 h);¹³C核磁共振(100 MHz, DMSO) 192.5, 170.0, 160.8, 151.6, 151.3, 147.7, 143.1, 142.9, 142.1, 140.1, 138.6, 137.9, 136.5, 135.4, 127.7, 124.3, 123.2, 121.3, 119.8, 116.6, 111.1;女士(EI +): m / z = 558.9(确切的质量= 558.01)。

Anti-tubercular活动

的在体外anti-tubercular评估6 l检测对结核分枝杆菌H37Rv应变写明ATCC 27294使用微型板块alamar蓝试验(MABA)和环丙沙星、吡嗪酰胺、链霉素作为标准药物(29日]。所有的化合物6 l anti-tubercular筛查活动三组(n = 3)。最初,为了减少蒸发介质的无菌96孔板在孵化期间,200μL无菌去离子水被放在所有板的外圆周上井。然后每个,100μL麦德布鲁克7 h9肉汤添加和系列稀释的化合物6 l是直接在板上(即。100 - 0.8μg /毫升)。然后用保鲜膜96孔板是准确地阻挡在37°C和孵化五天。最后,25μL刚做好的《蓝色的组合(Accumed国际、西湖俄亥俄州)试剂和10%渐变80(1:1)被添加到板和孵化了一天。蓝色和粉色分别阐明是没有细菌生长和发展。最小抑菌浓度(MIC)是最低的药物浓度,避免了颜色由蓝色变成粉红色。

结果与讨论

所有合成的化合物进行了评估在体外anti-tubercular反对结核分枝杆菌结果列表表1。化合物6 c, 6 d, f 6, 6克,我6 j和6 k是非常有效的结核分枝杆菌H37Rv应变麦克风1.6μg /毫升。化合物6 b、6 e, 6 h和6 l显示活动的标准药物(吡嗪酰胺环丙沙星)和一个麦克风3.125μg /毫升。化合物6被发现积极反对结核分枝杆菌应变的麦克风6.25μg /毫升类似于麦克风的标准药物链霉素。

表1:在体外anti-tubercular活动6 l的反对结核分枝杆菌H37RV压力。

发现化合物代替米硝基,p羟基,m p m-trimethoxy,p-sulfonylmethyl,o, m / m, m二氯和o-bromo R表现出强大的anti-tubercular活动p氯,p甲氧基,p含氰基的和o-iodo衍生品显示好anti-mycobacterial活动。基于结构相似性与第一线抗结核药物(即。,rifampicin), the synthesized compounds may act by inhibiting bacterial RNA polymerase (enzyme essential for DNA transcription) [30.]。

结论

在这项研究中,小说benzohydrazide衍生物的设计、合成和筛选anti-tubercular活动结核分枝杆菌H37Rv压力。合成化合物的结构特征¹H核磁共振,¹³C核磁共振和质量光谱的结果。使用MABA所有化合物筛选抗结核活性,化合物6 l显示anti-tubercular活动麦克风1.6到6.25范围内μg /毫升,相当于标准的抗结核药物(吡嗪酰胺,环丙沙星与中等收入国家3.125μg /毫升;链霉素麦克风6.25μg /毫升)。从上面的结果,由于小说结构的存在和有效anti-tubercular活动可以得出的结论是,测试化合物可能是一个最好的开始寻找新的未来导致anti-tubercular代理类。

确认

为贝尔拉姆作者承认马拉地人Mandal牙科学院,代号生物筛选的支持。

引用

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