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原文
,卷:12(4)

三唑基糖缀合物及其在药物化学中的影响

*通信:
Somesh年代印度比哈尔邦阿拉市维尔昆瓦尔辛格大学H.D. Jain学院化学系电话:06182 - 239178;电子邮件: (电子邮件保护)

收到:2016年9月7日;接受:2016年9月20日;发表:2016年9月29日

引用:三唑基糖缀合物及其在药物化学中的作用。机械化工,2016;12(4):104。

摘要

三唑类化合物特别是1,2,3-三唑类化合物具有广泛的生物活性。Cu(I)催化有机叠氮化物和末端炔的1,3偶极环加成(咔嗒反应)被广泛用于连接两种具有叠氮化物和炔功能的完全不同的结构块,从而容易获得包含1,4-二取代三唑骨架的简单到复杂的分子结构。含碳水化合物三唑分子的组合标准药物而其他生物学上相关的分子总是表现为令人印象深刻的候选药物,这些药物显示了它们的疗效,提高了治疗效果。三唑的合成对于肽等泌体的开发也很重要,三唑类成分近年来在化学上获得了发展的势头生物学还有药物研究。本文综述了三唑基糖缀合物的广泛应用及其在药物化学中的潜在应用前景。

关键字

点击化学;CuAAC;Glycoconjugates;碳水化合物;苯三唑

简介

碳水化合物具有复杂的结构,也称为“生物分子”,在许多生理和病理细胞功能中起着至关重要的作用[1-3.].人们发现它们对细胞识别事件非常重要,包括信号转导、炎症、免疫反应、细胞凋亡、肿瘤转移和病毒及细菌感染[45].碳水化合物参与细胞-细胞相互作用、细胞迁移、病原体防御等多种重要代谢过程,使其成为药物开发的重要候选物质。

许多微生物,包括病毒、细菌和它们的毒素,已经进化到可以结合细胞表面的碳水化合物,这种结合是感染发生的先决条件。6].此外,碳水化合物及其缀合物包括生物分子有效地参与了受精,凝血,激素贩卖,细胞分化和发育。细胞分化肿瘤发育改变了碳水化合物表型,这为恶性疾病的免疫治疗策略创造了新的靶点。

碳水化合物在药物合成中的应用被发现很容易,因为存在几个手性羟基,经过不同的修饰,再加上适当的生物相关支架,可以生成各种糖杂化[78].碳水化合物的多价特性增强了它们针对不同生物过程的亲和力,如与细菌、细菌毒素的结合[9],半乳糖素[10],以及其他凝集素[11].

三唑环也称为酰胺的同位异构体,在化学和电子上与酰胺键有相似之处(图1).酰胺键是将氨基酸组成单元连接在一起以构成蛋白质的主要化学键,这种功能在生物系统的阐述和组成中起着主要作用[12].

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图1:1,4-三唑与z -酰胺结构相似的假设。

因此,与酰胺类一样,三唑也具有重要的生物活性,并与合适的生物靶标相互作用,因为它们具有高偶极矩,这允许与靶标发生强的氢键相互作用。此外,该杂环对代谢降解稳定,可提高分子的溶解度,从而使三唑类化合物成为潜在的药效团[13].1,2,3-三唑衍生物作为具有抗hiv、抗病毒等活性的重要生物学分子的重要性14],抗菌剂[15]、抗真菌药[16],抗寄生虫[17]、抗炎及抗结核药物[18]在被发现后,已通过文献被了解。1,2,3-三唑是这些三唑环的特殊异构体,它们不是天然存在的分子,但具有多种生物活性。因此,三唑的合成以及碳水化合物与其他基团的连接过程提供了具有多种生物活性的类药物结构物,并将其开发为药效团,是药物化学领域有价值的研究领域。本文综述了碳水化合物基三唑基支架在药物化学中的最新进展。

炔-叠氮环加成反应合成1,2,3-三唑

有机叠氮化物与炔烃的Huisgen 1,3-偶极环加成反应[1920.]得到1,4-和1,5-二取代1,2,3-三唑区域异构体的混合物(方案1),是有机化学中极其重要的转变之一,用这种方法可以制备大量和广泛的目标。这个反应是在20年代初发现的th世纪,但Huisgen等。[1920.等人在20世纪60年代率先全面研究并揭示了该反应的机理。

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方案1:惠斯根叠氮化物-炔环加成反应合成1,2,3-三唑。

尽管该反应具有很高的通用性,但在40多年的时间里,该反应存在着需要加热和反应完成时间长、产物收率缺乏选择性、经典色谱技术难以分离两个区域异构体等缺点。2002年,Meldal[21]和Sharpless[22]实验室独立报告了铜(I)盐能够在室温或仅在中等加热条件下加速该反应,只提供1,4区域异构体,并进行了最少的处理和纯化(方案1).同样,Cu(I)催化咔哒反应,钌催化的炔叠氮化物环加成反应得到相反的结果,仅以1,5-二取代的方式得到1,2,3-三唑的下一个区域异构体[23,24]。

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方案2:惠斯根叠氮化物-炔环加成反应合成1,2,3-三唑。

特别是在碳水化合物化学中,CuAAC反应广泛应用于碳水化合物衍生物的制备,包括由简单乙炔或含有乙炔官能团的衍生物生成n -糖基三唑。这种方法是获得多种碳水化合物模拟物的有力工具,通过糖基化步骤稳定的亲和性得到了改善。因此,点击化学已成为合成1,2,3-三唑糖缀合物的有力共轭策略,具有生物医学意义[25-39].利用碳水化合物化学结合click反应对天然糖缀合物的模拟已经大规模实现,这为人工糖缀合物提供了一条可能更可靠的途径,它保留了天然糖形式的几何和空间特征,并对糖苷酶和糖基转移酶具有足够的水解稳定性。这些可能在一定程度上抑制这些酶,因此增加了广泛的体内应用潜力[40].因此,自发现CuAAC反应之前,1,4-二取代的1- h -1,2,3-三唑就被认为在体内具有不同的应用范围(图2).

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图2:在CuAAC反应发明之前已知的糖基三唑。

cu催化咔哒反应机理研究

环加成通常通过协同机制进行。然而,Huisgen环加成被认为是逐步进行的[234142],但根据现有的实验证据,发现Cu(I)首先与炔II π-电子体系配位。它降低了乙炔质子的Pka值,并放热生成了Cu-acetylide III。每个末端炔邀请两个铜配合生成Cu-乙酰基,其中Cu(I)以二聚体或聚合簇形式存在,键角分别为130 Å和140 Å。在接下来的步骤中,叠氮基与Cu(I)金属络合,通常认为叠氮官能团的N-1参与配位形成Cu-乙酰基配合物IV, IV激活叠氮的N(3)亲核攻击C(5)形成金属环V[43]。在环收缩后,N(1)的孤对电子攻击C(5)生成相应的中间产物VI,反应继续进行消除铜配体和随后的质子化C-5碳释放1,4二取代1,2,3三唑VII产物(方案3).

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方案3:CuAAC反应被广泛接受的机理。

药物化学中含三唑的碳水化合物

现在,一天Cu(I)催化咔哒反应已经成为发现和优化铅的重要策略,并作为对抗各种治疗菌株的有效候选药物进行探索。碳水化合物参与各种重要的代谢过程,如细胞-细胞相互作用,细胞迁移,病原体防御等,使碳水化合物成为一个有前途的候选药物开发44].然而,其合成的复杂性,特别是在异构立体化学方面,较差的药理性质和对各种受体的适中亲和力限制了其作为先导药物的发展。但是,Cu(I)催化碳水化合物叠氮化物和炔烃偶联与预先附加的保护基团的相容性,以及三唑环对保护/去保护串和糖基化步骤的相对惰性,使该方法成为获得具有更高亲和力的多种碳水化合物模拟物的有力工具。已设计出大量具有生物活性的1,2,3-三唑糖基化基团,它们具有良好的药代动力学性质。蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPs)是许多人类疾病的有效治疗靶点。张等。[24]通过简单地将炔基氨基酸“点击”到不同的叠氮糖模板上,报告了PTP抑制剂实体。通过咔哒反应有效合成了三唑基葡萄糖、半乳糖、甘露酰丝氨酸和苏氨酸衍生物,其中化合物6和7,图3R1=H(6)对PTP1B的IC50=5.9±0.4 μm, R1=Me(7)对PTP1B的IC50=7.1±1.0 μm [45].

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图3:三唑糖缀合物作为潜在(PTP) 1B抑制剂。

李等人。[46]报道了通过Cu(I)催化叠氮化物-炔1,3-偶极环加成,得到6-三唑啉羟基苯甲酸糖苷作为酪氨酸磷酸酶(PTP) 1B抑制剂的文库。这些糖缀合物含有烷基链、糖和(羟基)苯甲酸衍生物(化合物8和9,图3(IC50=8.7±1.4 μm (n=2), IC50=6.7±0.5 μm (n=3))被鉴定为新的PTP1B抑制剂,对t细胞PTP (TCPTP)、含sh2的PTP-1 (SHP-1)、SHP-2和白细胞抗原相关酪氨酸磷酸酶(LAR)具有选择性。通过微波辅助咔哒反应合成了三唑联苯丙氨酸和酪氨酸-芳基c -糖苷杂化产物。从含有羧酸和苄基部分的糖缀合物中发现的连续PTP1B生物测定是最潜在的连续特异性PTP1B抑制剂,它比其他同源pps具有至少几倍的选择性50PTP1B和IC =5.6 μm50=5.5 μm对PTP1B (图3) [47].

最近,咔嗒化学已成功地用于鉴定单苯丙氨酸和双苯丙氨酸和酪氨酸葡萄糖苷衍生物作为新的PTP1B抑制剂[47].通过微波辅助Cu(I)催化叠氮化物-炔环加成,在葡萄糖支架的6-、2,3-、2,6-、3,4-和4,6-位置上构建了含有一个或两个苯丙氨酸或酪氨酸衍生物的化合物,产率中等至优异。连续的生物学分析确定这些化合物是新的PTP1B抑制剂,其中4,6-二取代酪氨酸葡萄糖苷12是最有效的。一项动力学研究证实,单、双三唑联糖基酸都是典型的竞争性抑制剂,而3,4-二取代酪氨酸葡萄糖苷双三唑酯13对PTPs1B和TCPTP (T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶)表现出混合型抑制模式。化合物12对PTPs1B的抑制值Ki=14.4 μm, IC50=10.8 μm;化合物13对PTPs1B的抑制值Ki=8.7 μm, IC50=9.6 μm,对TCPTP的抑制值IC50=31.0±9.6 μm (图3) [48].

涉及糖苷键的断裂或构建的各种生理和病理过程可以通过识别催化这些过程的糖苷酶和糖基转移酶的抑制剂来调节。因此,它们可作为治疗糖尿病等疾病的极有前途的治疗剂[4950]、病毒感染[5152]或癌症转移(53].1,2,3-三唑在性质上碱性较差,因此在生理ph下保持非质子化21,2,3-三唑的-杂化氮原子可能更好地模拟了葡萄糖苷酶催化反应过渡态中异构碳上的部分正电荷,因此实际上可能是更特异性的葡萄糖苷酶抑制剂。

Perion等以抗糖尿病药物阿卡波糖结构为基础合成了一系列糖酰三唑[54使用点击化学。合成的三唑类化合物对α-糖苷酶有明显的抑制作用。Dedola等人[55]通过α-和β-吡喃葡萄糖苷叠氮化物与不同的带不同官能团的炔烃反应合成了葡萄糖苷酶抑制剂库,这些炔烃与酶的活性位点相互作用不同。55].

应用cu催化[3+2]环加成反应条件Rossi和Basu [56]制备1-β- d -葡萄糖-4-苯三唑和1-β- d -半乳糖-4-苯三唑(图4),已被公认为苷元修饰的β-葡萄糖苷酶抑制剂。通过对三种β-糖苷酶、甜杏仁糖苷酶(SAG)、大肠杆菌半乳糖苷酶(ECG)和牛肝半乳糖苷酶(BLG)。与糖苷酶抑制剂相比,脱氧半乳糖酸jirimycin (DNJGal)和脱氧诺jirimycin (DNJ,葡萄糖构型)半乳糖衍生物14对ECG表现出中等的抑制作用,而葡萄糖三唑15被观察到比半乳糖衍生物14对BLG有更好的抑制作用,它们对SAG都没有表现出良好的抑制作用[57].

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图4:糖基三唑作为糖苷酶的潜在抑制剂。

Polakova等人。[58]探索了铜催化click反应合成d -甘露糖衍生的新型三唑缀合物,并在体外实验中检测了它们抑制糖苷水解酶(GH)家族中的α-甘露糖酶38和47的能力。所开发的分子对GH47 α-甘露糖苷酶(曲霉属真菌saitoiα1,2-甘露糖苷酶),在微摩尔水平(IC50(50 ~ 250 mm),对GH38 α-甘露糖苷酶(IC50对杰克豆α-甘露糖苷酶的测定值在0.5 mm至6 mm之间)。化合物16-18对来自GH的α-甘露糖苷酶具有较强的活性和选择性家庭47(集成电路50(AspMan)=0.05 mm ~ 0.25 mm)和较弱的α-甘露糖苷酶抑制剂家庭38(集成电路50(dGMIIb, dLManII, JBMan)=0.4 mm至6 mm) (图4) [59].

为了寻找比1-脱氧nojiromycin(20)和芳基-1,2,3-三唑(19)更有效的血管生成抑制剂,它们针对两种不同的血管生成治疗途径,制备了一种混合的血管生成抑制剂(图5).1- dnj的n -烷基化和1,3偶极环加成得到了新的双功能化合物,其中化合物21 (图5α-糖苷酶活性(IC50=1.15 μm)优于DNJ (1.67 μm),且对(BAEC)牛主动脉内皮细胞的抑制能力有所提高细胞增殖(IC50=0.105 mm)比19 (IC50=0.347 mm) [58].

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图5:糖基三唑作为糖苷酶的潜在抑制剂。

细口等人。[60]开发了新的合成糖核苷酸(化合物22,图6化合物22被证明是大鼠重组α 2,3-(N)-唾液酰转移酶的首个高特异性抑制剂(α 2,3 st, IC50=8.2 μm),而化合物22被证明是重组α 2,6-(N)-唾液酰转移酶的阳性底物(α 2,6 st, Km=125 μm, Km为动力学参数(Michaelis-Menten常数))。通过对两种选择性抑制剂(化合物23和24,图6人重组α 1,3- focusyltransferase V (α 1,3- fuct, Ki=293 nm)和α 1,6- focusyltransferase VIII (R1,6- fuct, Ki=13.8 μm) [59].

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图6:点击化学法合成的唾液酸转移酶抑制剂的化学结构。

利用Cu(I)催化糖基叠氮化物与炔烃之间的“咔哒”环加成反应生成o - glcncase抑制性治疗剂。王等。[47]报告了酶动力学筛选,暴露了化合物25 (图6)是筛选出的化合物系列中最有效的人oglncasase竞争抑制剂(Ki=185.6 μm) [60].

采用Cu(I)催化叠氮化物-炔环加成反应合成了齐墩果酸糖缀合物,并进行了生物测定。含有三唑部分的化合物被发现是有效的糖原磷酸化酶抑制剂。许多已开发的三萜-糖苷缀合物对RMGPa表现出适度的抑制活性。化合物26 (图7)表现出较好的抑制作用,IC50值为1.14 μm。通过分子对接模拟,包括抑制剂的构效关系(SAR)分析,还讨论了化合物26可能的结合模式[61].

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图7:通过点击化学合成糖原磷酸化酶抑制剂的化学结构。

在铜(I)催化的咔哒反应条件下,与五环三萜(齐墩果酸、熊果酸和山楂酸)的C-28羧酸的丙基酯与2,3,4,6-四- o-乙酰基-β- d -吡喃葡萄糖叠氮化物以及N-(ω-叠氮基-[C-2, C-6和C-11]烷基)-β- d -吡喃葡萄糖氨基偶联得到d -葡萄糖三萜异共轭物。新开发的化合物对RMGPa a或b酶进行了测定。杂共轭导数27 (图7)对RMGPa表现中度抑制作用,IC50=26 μm [6263].

癌症是最重要的公众健康全球问题。几个药物紫杉醇、长春新碱、长春新碱、喜树碱衍生物、泊替康、伊立替康、依泊苷等抗癌药物在世界各地均有临床应用。增加在癌症病例迫使合成化学家寻找有效的抗癌剂来预防和治疗疾病。癌变细胞表面细胞含有丰富的寡糖抗原,可作为主动或被动癌症的标记物。此外,所开发的碳水化合物类似物可作为有效抗原诱发抗肿瘤免疫反应在体内,当与一些大的生物分子结合时。

以CuAAC反应为代表的多种糖类分子结构的设计得到了广泛的关注。特别是,糖簇类是研究生物相关碳水化合物凝集素或蛋白质识别过程的极有价值的工具。因此,使用合格的CuAAC反应可以设计高亲和力、空间明确的位点特异性糖簇,这些糖簇可在生物医学上应用于不同种类的凝集素抑制剂[64]和凝集素[65].

半乳糖凝集素是家庭胞质β- d -半乳糖苷结合蛋白,在进展、分离阶段和不同生理或病理条件下坚定地调节其表达。研究证实Gal-3参与结肠癌症转移、脑肿瘤进展,抑制转移相关癌症细胞粘附,并可能在先天免疫中发挥关键作用。其他报告表明,Gal-3和Gal-1可以调节细胞凋亡过程,Gal-1作为一种不溶性宿主因子促进hiv - 1通过稳定的传染性病毒连接主机细胞66].

Cecioni等人。[67]报道了基于卟啉和杯(6)芳烃(一个卟啉和三种杯(6)芳烃的拓扑构象)的乳糖基糖簇的合成,该支架具有炔功能和叠氮基功能化的乳苷,通过微波活化CuAAC。糖簇也被评估,并与一个单价探针作为两种凝集素的配体:来自豆类植物的ECA刺桐鸡冠重组人半乳糖凝集素-1。HIA数据显示,观察到卟啉28和杯芳烃锥形构象29对血凝的抑制显著增加(图8).拓扑诱导的选择性也被确定为在微摩尔范围内抑制血凝的簇28和29的偏好。除此之外,另外两个杯芳烃构象体被鉴定为半乳糖凝集素-1的不良配体,但这些无法通过SPR分析得到证实[66].

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图8:点击导出了表现出半乳糖素-1抑制的代表性乙二醇簇。

天然存在的碳水化合物配体对半乳糖素的亲和力较弱,因此Giguere等制备了半乳糖苷和乳苷基的单价和多价三唑簇[66],预期Gal-1比其他半乳糖凝集素具有更好的结合能力和选择性抑制。单价化合物对三唑半乳糖苷30的抑制活性最高,两种抑制剂的抑制性能均为1250 μm,而三价乳苷31 (图9)对半乳糖凝集素的抑制性能为20 μm。

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图9:具有生物活性的三唑基糖缀合物。

Tejler等人[64]制备了多种天然和非天然氨基酸的乙炔衍生物,并通过区域选择性铜(I)介导的1,3-偶极环加成反应将其与2-叠氮乙基β- d -半乳糖吡喃基-(1→4)-β- d -葡萄糖吡喃苷聚在一起,得到了一组单价、二价和三价的乳苷衍生物。其中,Kd值为的二价簇32As 3.2 μm被认为是一种有前途的半凝集素-1抑制剂(图9)与天然双糖配体乳糖相比,每乳糖单位的相对效力为30 [67].

彼得森和布拉格[68成功探索了咔哒反应合成含三唑的新生物素类似物。这些化合物含有一个三唑环,以代替天然产物中存在的酰胺部分。研究人员检查了所开发的化合物对两个乳房的抗增殖作用癌症(SKBr-3和MCF-7),结果与含有酰胺的对应物相似。此外,通过Western blot分析观察到Hsp90依赖的客户蛋白降解,支持两种结构类型的Hsp90抑制的共同模式。化合物33及34 (图10)对SKBr-3和MCF-7的抑制作用最强50=13.16±3.85 μm的MCF-7和IC50化合物33对SKBr-3的测定结果为21.22±5.99 μm。化合物34表现为IC50MCF-7和IC的值为18.33±4.67 μm50SKBr-3 =8.17±0.11 μm [68].

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图10:抗癌的化学结构药物通过三唑连杆构造。

Parida等人。[69]采用咔哒反应合成了一系列糖基三唑联18β-甘草次酸(GA)衍生物。用18β-甘草次酸(GA)丙基酯处理的o -乙酰化叠氮化物糖基衍生物遵循了“点击化学提供18β-甘草次酸糖基三唑衍生物”的概念。在碳水化合物部分中具有游离羟基的去氧乙酰化三唑分子被评估其对人类的抗癌潜力子宫颈癌细胞(HeLa)和正常肾上皮细胞(NKE)。化合物35和化合物36 (图11)显示HeLa有很好的抗癌活性细胞显示值(IC)50-13.76±5.30)和(IC50-21.50±2.24)。

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图11:糖基三唑类抗癌药。

Hradilova等人。[70]进行了Cu(I)催化Huisgen环加成反应,从含d -甘糖衍生物的端炔和o-、m-和p-取代的叠氮苯甲酸酯中获得了新的共轭物。所有开发的分子都进行了评估在体外对7的细胞毒活性癌症具有/不具有多药耐药表型的细胞系以及非肿瘤的MRC-5和BJ成纤维细胞。发现共轭体系活性增加,如辛酯在芳香单元邻位时,偶氮基和糖基化单元显示IC50CEM淋巴母细胞37的93.2 μm和38的23.8 μm。令人惊讶的是,化合物38比脱乙酰衍生物更活跃。同样,化合物39和40 (图11结果表明,该化合物的IC50值显著降低。

机体对病原体的保护尝试始于血管白细胞与生理选择素配体上唾液酸Lewis x (sLex)的相互作用,称为炎症,属于一类细胞粘附分子。然而,长时间的炎症反应可能导致花粉热、动脉粥样硬化和类风湿等疾病关节炎等。通过选择素拮抗剂阻断选择素-白细胞相互作用是一种有前途的方法来克服炎症性疾病。最近,Titz等人。71]探索了基于sLex结构的选择素拮抗剂库的click方法,其中Neu5Ac被(S)-异丝氨酸取代。一系列7种不同的炔烃被插入到基于sLex的三唑上,但只有未取代的三唑(41)(图12)对e -选择素的亲和性略有提高,而其他取代化合物的亲和性与sLex相似。

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图12:基于sLex的1,3-偶极环加成修饰e -选择素拮抗剂,其中Neu5Ac被西索丝氨酸取代。

α-GalCer是自然杀伤T细胞的T细胞受体最有效的激动性抗原。Lee等人。[72]合成了一系列含1,2,3-三唑的α-半乳糖类似物(42)(图12)通过改变附着的脂链长度。据观察,用等位三唑取代酰胺基增强了释放的细胞因子IL-4对IFN-γ的偏倚。此外,含有长链三唑的类似物对细胞因子产生的刺激作用与α-GalCer相当,并表现出更强的Th2细胞因子应答[72].同样,Slamova等人。[73]报道了合成β-2-乙酰氨基-2-脱氧葡萄糖glcnac -三唑(图12),经微波条件下的click反应,发现其可被Talaromyces flavus CCF 2686 β- n -乙酰己糖苷酶水解,并被进一步证实为大鼠和人自然杀伤细胞激活受体的强配体(图12) [74].

鲁兹锥体“寄生虫”会释放一种被称为反式唾液酸酶的发育调节酶。这涉及到宿主之间的相互作用细胞以及负责细胞入侵过程和感染的寄生虫,是恰加斯病的潜在治疗靶点。卡瓦略等人[17]探索了Cu(I)催化叠氮化物-炔1,3-偶极环加成,设计了一个小型的1,4-二取代1,2,3-三唑半乳糖衍生物库,并将其鉴定为有效的抑制剂鲁兹锥体反式唾液酸酶(TcTS)。以叠氮化物为支架的半乳糖在C-6或C-1位置与23个不同的末端炔在微波辐照下进行了咔嚓催化反应,得到了区域选择性的纯二取代三唑。此外,对所有合成的糖-三唑对TcTS抑制活性的评估表明,它们在0.5 mm至1.0 mm范围内是中等至弱的酶抑制剂,化合物43表现出最大的抑制活性(抑制率为37%)。而同一库的评估在体外锥虫杀灭活性Trypomastigote形式的t . cruzi以先导药苯并硝唑为对照,验证化合物44为最强的抑制剂,在1000s μm范围内活性最佳(图13) [74].

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图13:具有生物活性的糖基化三唑。

危及生命的发生率真菌由于免疫抑制药物的广泛使用,广谱抗生素的长期使用,留置导管的广泛使用,以及在过去二十年中感染有所增加癌症和艾滋病。目前市场上的抗真菌和抗菌药物药物由于耐药菌株的出现,它们要么具有剧毒,要么变得无效。这就需要继续研究新的抗菌剂类别。1,2,3-三唑分子就是其中之一。通过糖苷酶介导的炔醇和含叠氮化物的醇与无保护糖的糖基化反应,一步合成了一系列具有炔/叠氮化物功能的糖模块。随后,它们与各种炔/叠氮化物的相互作用产生了含三唑的糖苷(45)(图14)及其随后提交的生物测定结果表明,该方法是开发抗真菌药物的可行方法药物75].

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图14:抗真菌和抗菌三唑糖缀合物。

张等。[75开发了一种简便的合成策略,用于制备多种新霉素B衍生物。图14)在5´的位置进行修改。通过对不同氨基糖苷修饰酶(AMEs)的氨基糖苷类耐药菌的构效关系(SAR),鉴定出许多衍生物具有比新霉素更强的抗菌活性。此外,抗菌活性对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)和万古霉素耐药Enterococci(VRE),在一些化合物中观察到显著的活性[76].

将两个或两个以上具有不同性质的分子实体耦合形成具有母组分组合性质的新型共轭物,是近年来快速发展的一项技术。通过采用点击反应,Li等。[76]药物扎那米韦的合成类似物(计划4),是防治禽鸟的有效药物流感(H5N1),因为它对神经氨酸酶有抑制活性。这种酶刺激卵裂唾液酸从宿主细胞的糖蛋白和糖脂,这是一个关键的步骤复制流感病毒。这些神经氨酸酶抑制剂治愈流感直接通过阻断神经氨酸酶的合成酶的合成。利用一种共同前体制备了16种C-4三唑取代扎那米韦类似物的库(47),随后进行了筛选。化合物48显示出最大的抗aiv活性(IC50=6.4 μm)与扎那米韦(IC50=2.8 μm) [77].

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方案4:CuAAC反应合成扎那米韦类似物。

魏尔等人[77]开发了一个具有吸引力的非水解1,2,3-三唑衍生物库唾液酸采用CuAAC反应的甲基(5-乙酰氨基-3,5-二脱氧-2-叠氮基-d -甘油-α- d -半乳糖-2-乌洛吡喃糖苷)酸酯(49)与不同末端炔功能化分子。所有合成的1,2,3-三唑均含唾液酸使用96孔板荧光法筛选神经氨酸酶抑制活性的衍生物;在SAR研究中,开发一种治疗流感的新型神经氨酸酶抑制剂。5-乙酰氨基-3,5-二脱氧-2-(4-辛基- 1h -1,2,3-三唑-1-基)- d -甘油α- d -半乳糖-非2-乌洛吡喃硅酸(50)被认为是潜在的先导化合物(IC50=28 μm),与已知的唾液酸酶抑制剂(Neu5Ac2en)相当[78].类似地,一些有趣的多价衍生物,包括唾液酸与化合物51一起得到了模拟双糖52 (IC50=17 μm)和树枝状大分子53 (IC50=20 μm)。因此,醛唾液酸衍生物可通过还原胺化过程与蛋白质表面结合,例如klh载体蛋白可用于产生抗体(图15).

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图15:三唑链库的合成唾液酸使用CuAAC反应。/p>

糖基化卟啉的设计和合成由于其在光动力疗法(PDT)中的应用而受到广泛的欢迎,这是一种无创的治疗方法癌症治疗。卟啉暴露在特定波长的光下会产生致命的单线态氧肿瘤然而,糖安装在这个疏水核心提供了水溶性和增加肿瘤细胞特异性。因此,整个糖缀合卟啉体系可以作为一种很有前途的PDT敏化剂。在这种背景下,最近Kushwaha等人。[78]报道了一系列以卟啉为核心的糖树状大分子的点击化学合成,其中包含8、12、16和24个外周β- d -吡喃葡萄糖单位。同一组[79建立了糖基炔烃与环氧氯丙烷在水介质中的一锅咔哒反应合成糖缀合三唑叠氮醇的方法。所得到的三唑叠氮醇进一步利用CuAAC反应合成了双三唑乙酮糖缀合物。这些三唑连接的乙酮糖缀合物在雄激素受体药理学和化学生物学80].米什拉等人[81一份简明扼要的报告说协议从糖基烯烃酯中利用重氮三转移反应合成了新的糖基-β-叠氮酯,该反应通过点击化学进一步利用,并以高产率获得了具有潜在化疗价值的各种三唑基糖缀合物。米什拉等人[82]报道了click启发合成的吗啡啉融合三唑,这是生物学相关的杂环部分,已知具有优良的药用性能。进一步的化学扩展到三唑连接的o -苄基槲皮素糖缀合物的合成,其中开发的糖缀合物被评估为抗利什曼原虫活性对promastigotes和无mastigotes of多诺瓦利什曼原虫并显示出有希望的活动[83].此外,7- o -丙基诺scapine,通过两个连续步骤获得,如。诺scapine的o-去甲基化和随后的丙基化已被用于与糖缀合的三唑叠氮醇的反应,并提供了区域选择性三唑连接的7-Onoscapine糖缀合物作为有前途的抗癌剂[84].

碳酸酐酶(CA)酶,特别是膜结合的同工酶CA IX和CA XII,支持ph调节系统,使低氧肿瘤细胞存活和增殖。碳酸酐酶IX和碳酸酐酶XII被认为是开发新型低氧酶的潜在靶点癌症疗法。迄今为止,在ca相关细胞和动物中被鉴定的分子数量有限模型系统。

采用点击法合成了含有不同碳水化合物-三唑的新型糖缀合苯磺酰胺。开发的化合物对其抑制三种人碳酸酐酶(CA)同工酶的能力进行了评估在体外:胞质杂环胺我,杂环胺——,杂环胺第十二,杂环胺杂环胺-XII 54, Ki=7.0 nm对α杂环胺-I 55, Ki=5.3 nm对α杂环胺-IIC 56和Ki=8.6 nm对α杂环胺-xi 56 (图16).碳水化合物分子的立体化学多样性影响了CA活性位点的拓扑结构,从而产生了多种有效的选择性抑制剂杂环胺第九。这是探索潜能的一个重要结果癌症治疗应用基于碳酸酐酶抑制[85-87].

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图16:通过点击化学探讨碳酸酐酶抑制剂的化学结构

莫里斯等人。[88]设计并开发了新的碳水化合物小分子作为CA抑制剂。一些合成的分子抑制CA IX和XII在一个狭窄的范围内纳摩尔Ki值(5.3 nm至11.2 nm)。他们还首次在基于细胞的模型中评估了CA抑制剂,该模型模拟了CA IX在酸性肿瘤微环境中的保护作用。在各种制备的分子中,两种化合物56和57阻断了CA ix诱导的生存,并具有发展为CA ix的潜力在活的有机体内癌细胞选择性抑制剂。化合物56和半乳糖衍生物在三取代类似物58和59中均在三唑上的5位上有一个短羟基,证实了化合物56和半乳糖衍生物对三唑的同工酶选择性癌症但与所有其他化合物相比,化合物59对两种细胞质ca的抑制作用要低得多(图16) [88].

最近,Nandurkar等人[89]制备了一系列紫薇醇(POH)新糖苷,并对其对A549和PC3细胞系的抗增殖活性进行了评价。作者观察到糖依赖的体外抗增殖活性和抑制S6核糖体蛋白磷酸化作为一个假定的作用机制。为了评估所开发的新糖苷与Cu(I)催化的Huisgen 1,3-偶极环加成的相容性,以及糖三唑取代对POH生物活性的潜在影响,6 ' -叠氮基紫苏基葡萄糖苷通过CuAAC以82%的收率转化为相应的6 ' -三唑紫苏基葡萄糖苷。然而,C6 ' -三唑取代对61 (C6 ' -叠氮)和62 (计划5).

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方案五:咔哒反应合成具有生物活性的三唑糖缀合物。

结论与未来展望

碳水化合物是主要的一类生物分子位于细胞内部或表面,控制几种病理和生理上重要的生物事件,如细胞识别,粘附,迁移,入侵,通信,细菌/病毒感染,肿瘤转移、蛋白质翻译后修饰等。因此,制造糖缀合物具有挑战性,它可以实现理解碳水化合物在这些关键相互作用中的作用的目标,并主要通过充当这些酶转化的抑制剂来调节这些过程。目前已经合成了几种具有良好药代动力学性质的1,2,3-三唑核类药物分子,然而,关于这一庞大的三唑基糖缀合物库还有很多有待探索的地方。三唑生成咔哒反应由于其模块化性质,依赖于极短的近乎完美的反应序列,有望促进生成先导及其优化。因此,是时候认识到多功能咔哒反应的真正潜力,并设计高活性、选择性、药理学上重要的三唑基支架,这将有助于药学科学的重大进步。

确认

作者感谢化学系,H. D. Jain学院,Veer Kunwar Singh大学,Arrah的部门和基础设施。作者感谢R. T. Singh博士(前院长,科学,VKSU, Arrah)在手稿准备期间的帮助和一贯的鼓励。

参考文献

谷歌学者引证报告
引文:521

有机化学:一份印度期刊收到521次引用,根据谷歌学者报告

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