研究
，卷:19(1)DOI: 10.37532/0974-7419.2019.19(1).146

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非洛地平和雷米普利的热分析在质量控制中的应用

*通信:

阿里•卡国家药物控制和研究组织(NODCAR)，吉萨，埃及，电子邮件:(电子邮件保护)

摘要

非洛地平(FEL)和雷米普利(RAM)的热行为药物对原料药、二元混合物和共配片进行了研究。采用热重分析(TGA)、导数热重分析(DrTGA)、差示热分析(DTA)和差示扫描量热法(DSC)等热分析方法对两种药物的热行为进行了研究。热重数据允许确定不同的热力学和动力学参数，如:Ea， ΔH， ΔS和ΔG。的药物FEL和RAM的纯度分别为99.88%和99.92%。简单，快速和低热分析的成本证明了其在药品质量控制中的应用。

关键字

非洛地平;雷米普利;热分析;纯洁;Co-formulated;热力学参数

简介

恶魔(图1）;ethylmethyl (4 rs) 4 - (2, 3-dichlorophenyl) 2、6-dimethyl-1, 4 dihydropyridine-3 dicarboxylate [1］．RMP (图1)， (2S,3aS,6aS)-1-[(2S)-2[[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3苯丙基]氨基]丙基]八氢环戊[b]吡啶-2-羧酸[1］．这两个药物用于治疗高血压。

FEL与RAM共配制为口服片剂，用于多种降压制剂中。联合降压疗效是加性的，雷米普利合用并不能降低非洛地平所致头痛的发生率[2］．

报道了几种用紫外分光光度法单独测定FEL的方法[3.]， HPLC [4-6]，荧光光谱法[7)、天然气色谱法［8]，以及电化学方法[9，10］．另一方面，采用分光光度法单独测定RMP [11-13]， HPLC [12，14日,15]， HPTLC [16，17]和电化学方法[18-21］．同时，一些分光光度[22，23]， HPLC [22-25]及HPTLC [26本文报道了同时测定两种药物的方法。

热分析是利用温度函数对材料的物理化学性质进行测量。最广泛使用的热分析技术是，热重分析(TGA)，导数热重分析(DrTGA)，差热分析(DTA)和差示扫描量热法(DSC)发现广泛应用于工业产品的质量控制和研究应用，如聚合物而制药业[27-29］．

热分析在鉴别、稳定性、预成型、药辅料相互作用和质量控制等方面具有重要意义药物［30.］．DSC被应用于制药工业，用于测定原料药的熔点、玻璃化转变温度、纯度和热分解，快速有效地得出结果。

据我们所知，本工作首次尝试用格林法测定FEL和RAM在二元混合物和共配方片剂中的热行为。

材料与方法

材料

拉米普利(RAM)由Kahira制药和化学工业公司提供，非洛地平(FEL)由埃及制药工业集团提供。(埃及EGPi公司)。使用官方方法得到RAM(99.76%)和FEL(98.9%)的纯度[1］．Triacor®片剂(Aventis Pharma Deutschland GmbH-Germany)标签上含有从当地市场购买的5mg RMP和5mg FEL。

仪器和方法

热重分析(TGA、DrTGA、DTA):采用岛津热重分析仪DTG-60 H, t60软件(东京-日本);氧化铝被用作参考。实验在铂坩埚中进行，温度为850℃，加热速率为5℃/min大气(流速30 mL/min)。大约使用了5毫克的药物。

差示扫描量热法(DSC):岛津-DSC 50(东京-日本)。在干燥的氮气中，加热速率为5℃/min，温度范围为25℃~ 400℃大气(流速30 mL/min)。5.0 mg左右的药物装入铝锅中。一个空的铝锅被用作参考。

结果与讨论

FEL和RAM原料药的热分析

图2一个为FEL的TGA、DrTGA和DTA曲线。TGA和DrTGA曲线表明，FEL的热稳定性可达190.62°C，且在较高温度下一次性分解。DTA曲线在56.09℃时出现放热峰值，这可能是由于玻璃化转变引起的，玻璃化转变意味着材料从非晶态转变为晶态导致热容增加。143.61℃的吸热峰，可能是由于熔解的原因，在药物分解过程中出现放热峰:223.53℃的放热峰较弱较宽，310.69℃的放热峰较强，372.17℃的放热峰较弱较宽，473.06℃的放热峰较强较宽。提出了FEL的热分解机理图2 b．

图3为RAM的TGA、DrTGA和DTA曲线。TGA和DrTGA曲线表明，RAM在103.99°C的温度下是热稳定的，在更高的温度下分解分为三个步骤。第一步分解发生在103.99oC-137.59℃的温度范围内，RAM失去水分子(质量损失:Found 4.169%， Calc. 4.142%)。第二步分解发生在137.59°C-350.37°C的温度范围内，RAM损失C₂₁H₂₇N₂O₄(质量损失:发现85.338%，计算85.386%)。第三步分解发生在350.37°C-559.23°C的温度范围内，RAM损失C₂H₅O(质量损失:发现10.503%，计算10.357%)。DTA曲线显示，在54.86℃有一个放热峰，可能是由于玻璃化转变，在112.18℃有一个放热峰，可能是由于熔化和第一步分解，在215.98℃和336.28℃有一个极弱的宽放热峰，可能是与第二步分解有关。由于第三步分解，在532.81℃出现中宽放热峰。所提出的RAM热分解机理如图所示图3 b．

fell - ram二元混合物的热分析

图4显示Triacor®片剂中相同比例的fell - ram混合物(1:1 w/w)的TGA和DrTGA。该混合物的热稳定性达到96.72°C，然后混合物开始分解，分为三个分解步骤。图4 b为fil - ram混合物的DTA曲线。混合物的DTA曲线在65.64℃时出现了一个宽的放热峰，这可能是由于材料的玻璃化转变药物在混合物中。在104.62℃有一个吸热峰，可能与RAM的熔化有关;在316.45℃有一个非常弱的放热峰，可能包括FEL和RAM的DTA曲线中分别在310.69℃和336.28℃的放热峰。在RAM的DTA曲线上，351.97℃出现372.17℃的极弱放热峰;在FEL和RAM的DTA曲线上，516.58℃分别出现473.06℃和532.81℃的极弱宽放热峰，其中包括两个放热峰。从FEL-RAM混合物的DTA曲线上看，FEL的DTA曲线上143.61℃时的吸热峰消失，223.53℃时的放热峰消失，RAM的DTA曲线上215.98℃时的放热峰消失。结果表明，FEL与RAM之间不存在相互作用。

热分析在Triacor片剂中的应用

图5为Triacor片剂(粉)的TGA和DTA，在45℃时片剂粉开始分解，说明片剂粉的热稳定性不如纯片剂药物混合物在97°C时开始分解，这种行为可能归因于片剂中的辅料。

DTA曲线显示，在45.97℃时出现一个宽的放热峰，这可能是由于玻璃化转变药物在片剂粉末中，在66.88℃出现一个吸热峰，可能是由于RAM的熔化，在462.40℃出现一个非常弱的宽放热峰，在fil -RAM混合物的DTA曲线中，在516.58℃出现一个弱而宽的放热峰。DTA曲线在220.21℃出现极弱的放热峰，在338.69℃出现较强的放热峰，在422.9℃出现中等放热峰，这可能是片剂辅料与FEL和RAM相互作用的结果，但不一定与不配合力有关。在其他药物中也观察到类似的效果:辅料混合物，并归因于药物溶解在熔化的辅料中[31］．

非等温动力学研究

分别采用Horowitz-Metzger和Coats-Redfern数学模型(1和2)对RAM和FEL的主要热分解步骤进行了动力学研究[32，33]，如图所示图6-8．热力学和动力学参数，如活化能源(E)，熵(ΔS)，焓(ΔH)和吉布斯自由能源(ΔG)，详见表1。

Horowitz-Metzger方法

Horowitz-Metzger方程可以表示为:

其中W_f为分解过程结束时的质量损失，W为达到温度T时的质量损失，R为气体常数，Ts为DrTGA峰值温度，= T-Ts。log [log W_f/ (W_f- w)]对给出一条直线，E可由斜率求出。

Coats-Redfern方法

Coats-Redfern方程可表示为:

在哪里是加热速率。而1-2RT /方程(2)左边对1/T的曲线是一条直线。E由斜率计算，阿伦尼乌斯常数(A)由截距得到。焓ΔH，熵ΔS，自由能源使用以下公式计算激活的ΔG:

S=2.303 [log (Ah/kT)] R (3)

•H = E * rt (4)

•G=H*-Ts•S* (5)

k和h分别是玻尔兹曼常数和普朗克常数。

表1为FEL和RAM热分解的热力学参数。

表1。FEL和RAM热分解的热力学参数。

图6-8显示了FEL和RAM药物分解的Coats-Redfern和Horowitz和Metzger图。

FEL和RAM的DSC研究

图9为FEL、RAM和FEL-RAM混合物的DSC曲线，图9(FEL DSC曲线)在141.55℃(FEL熔点)出现吸热峰，在308.47℃(FEL熔点)出现放热峰，分别出现在143.61℃和310.69℃。图9 b(RAM的DSC曲线)在108.08℃(RAM的熔点)出现吸热峰，在210.11℃和333.17℃出现极弱的放热峰，分别在112.18℃、215.98℃和336.28℃出现RAM的DTA曲线。

图9 c(fell -RAM混合物的DSC曲线)显示，在99.30℃出现一个吸热峰，这可能是由于RAM的熔化;在311.52℃和348.75℃出现两个连续的弱放热峰，分别出现在104.62℃、316.45℃和351.97℃，这是fell -RAM混合物的DTA曲线。

范霍夫方程:Tf =T0-[(R T02 X/ΔHf)。1/F][34]用于计算药物的纯度值，其中Tf为样品的熔化温度，T0为纯物质在开尔文(K)下的熔点，R为气体常数，ΔHf为熔合热，F为Tf下熔解的样品分数，x为样品中杂质的摩尔分数。

热分析在FEL和RAM质量控制中的应用

在这项工作中，FEL和RAM的热分析(TGA、DrTGA、DTA和DSC)被用作实验室筛选测试(长期测试)的替代技术，以确定不同的质量参数，如熔点、纯度、灰分和含水量。表2使用熔点仪和官方方法，在DTA和DSC曲线中显示FEL和RAM的熔点值[35］．FEL和RAM的纯度分别为99.88%和99.92%。表3使用DSC方法和官方方法显示FEL和RAM的纯度值[1］．所得结果与官方方法相比无显著差异[1，35］．结果表明，热分析可作为测定两种药物熔点、纯度、含水量和灰分含量的质量控制工具。根据DTA和DSC结果，FEL和RAM之间不存在相互作用。此外，FEL和RAM的热指纹图谱提供了识别、晶体完善、脱水和热降解的信息。

表2。FEL和RAM的熔点。

表3。从FEL和RAM的热分析中获得的质量控制参数与官方方法进行了比较。

结论

本文研究了利用不同的热技术对FEL和RAM进行热分析的green方法。该方法应用于二元混合物及共配制片的制备。通过DTA和DSC得到的熔点值与官方方法相比，证实了这些方法的准确性。因此，这些技术可用于两者的鉴定药物根据它们的熔点。RAM和FEL的纯度值、含水量和灰分含量与官方方法所得结果一致。该方法可用于两种药物的质量控制。

鸣谢

作者要感谢埃及国家药物管制和研究组织(NODCAR，埃及)为完成这项工作提供了必要的工具和手段。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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