研究

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合成、分子建模和生物评价Aryloxymethyl 1, 3, 4-Thiadiazole和1,2,4-Triazole-5-Thione衍生品作为潜在COX抑制剂

穆罕默德穆萨Shirzad^1*,Keriman Ozadali-Sari²,欧雅Unsal-Tan²,阿巴斯阿里·侯赛尼³,Erhan Palaska<sup>2

1</sup>大学化学系马尔马拉,伊斯坦布尔,土耳其

²药品化学Hacettepe大学,安卡拉,土耳其

³生命科学部门,生物医学工程应用和研究中心,伊斯坦布尔Gelisim大学,土耳其伊斯坦布尔

^*通讯作者:Shirzad MM,化学系马尔马拉大学,伊斯坦布尔,土耳其;电子邮件:shirzad2008@gmail.com

收到:2021年10月06;接受:10月20日,2021;发表:2021年10月27日

引用:Shirzad女士,等。合成、分子建模和生物评价Aryloxymethyl 1, 3, 4-Thiadiazole和1,2,4-Triazole 5-Thione衍生品作为潜在COX抑制剂。当前化学和制药科学杂志》上。2021;15 (6)。

文摘

介绍

炎症局部身体条件发生的,切,燃烧,或其他类型的组织损伤。它会导致肿胀、发红、温暖和部位的瘙痒。的环氧合酶1 (COX-1)和环氧合酶2 (cox - 2)同功酶是首席bio-ingredients负责炎症。因此,非甾体抗炎药物(非甾体抗炎药)的基本作用,治疗炎症性疾病;特别是函数通过阻断cox活性组成的网站。非甾体抗炎药对COX-1说明不同的效能和cox - 2根据它们的化学结构。这最终导致多样化他们的效率和副作用。非甾体抗炎药与低对COX-1效能,降低cox - 2 / COX-1活动比率,和更高的力量对cox - 2可能有更好的抗炎活性和更少的负面影响对人体(1]。如今,对考克斯的选择性非甾体类抗炎药酶已成为更具吸引力的由于他们的倾斜抗炎用法和引入新的非甾体抗炎药低不良反应(1]。因此,传统的非甾体抗炎药是协议得以接受从而抛弃,而选择性cox - 2抑制剂与吸引力的药物简介和减少副作用。后续更高的兴趣选择性抑制剂,研究人员最近开发出一种新一代的化合物具有高选择性的cox - 2与更高的抗炎和降低产生溃疡的效果。取代氨基硫脲(称为硫脲衍生品)是无价的成分等几个五元杂环化合物的合成组件1,2,4-triazole-3-thiones, 1, 3, 4-thiadiazoles, 1, 3,则对。此外,证据也证明了这些化合物的抗菌效率。除了影响抗炎镇痛,抗菌,抗真菌,抗结核,抗病毒,抗痉挛的,和抗癌活动2-substituted amino-1, 3, 4-thiadiazole 4-substituted-1, 2, 4-triazole-5-thiones化合物都是精通的。在过去的十年中,大多数研究侧重于提高性能和安全性的新的非甾体抗炎药。结构与活性关系(SAR)的研究一直在进行广泛的考克斯抑制化合物。化合物携带2-substituted amino-5-aryl-1 3 4-thiadiazole 3-aryl-4-substituted-1, 2, 4-triazole-5-thione环解决高层次的镇痛和抗炎活动。目前的研究旨在设计和合成的一系列小说1,3,4-thiadiazole和1、2,4-triazole-5-thione衍生品采购新的选择性cox - 2抑制剂。 The chemical structure characterization, as well as the inhibitory impact of the compounds on COX-1 and COX-2, also considered. Besides, molecular docking performed to assess the interaction of each molecule with the active site of COX-2

材料和方法

应用化学试剂和溶剂都提供从奥尔德里奇,默克和丙烯酰胺的公司。熔点(MP)测定(托马斯·胡佛)装置。紫外和红外光谱在岛津制作所做的UV - 160 x 1720紫外可见分光光度计和优秀的傅立叶变换红外分光光度计,分别。使用瓦里安400年水星,1 h - nmr光谱获得400 MHz。高性能数字核磁共振谱仪和化学变化都是报道(ppm)值(2]。质谱是研究Micromass ZQ质谱仪ESI +方法。元素分析研究学院中心实验室的药店,安卡拉大学LECO中文932。精度为0.4%。

合成2 - (7-methoxy-2-naphthyloxy)乙酰基酰肼化合物(c)

7-Methoxy-2-naphthol 1.44 g(10更易),K2CO3和乙bromoacetate 1.67 g(10更易)在50毫升丙酮回流在油浴6 h。然后混合物过滤,额外的溶剂被蒸馏消除。残渣和1.00 g(20更易)肼一水都溶解在乙醇(50毫升)和回流1 h。固体沉淀过滤,干燥,从乙醇结晶。

氨基硫脲衍生物的合成(化合物1模拟)

(1)- 2-naphthyloxyacetyl肼(10更易)和合适的替代异硫氰酸酯衍生品(10更易)溶解在EtOH(30毫升),在水浴回流4 h。沉淀原油产品(冷却),过滤,用乙醚洗净,晒干,并从dioxane-water结晶。

1 - (2 - (7-Methoxy-2-naphthyloxy)乙酰)4-methyl-3-thiosemicarbazide(化合物1)

收益率报84%,mp。193 - 5 0 c。傅立叶变换红外光谱(cm - 1);3338、3223 (h拉伸);3062、3006(碳氢键拉伸,芳香);2965、2935(脂肪族碳氢键拉伸);1699 (C = O拉伸、酰胺);1572 (C = C拉伸、芳香族);1474、1384(碳氢键弯曲、甲基、CH2);1212 (C = S拉伸);1178、1162(切断拉伸,Ar-C-O)和836年,812年(碳氢键弯曲,1,2,4-trisubstituted苯)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm); δ 2.80 (3H, d, -NHCH3); 3.85 (3H, s, -OCH3); 4.66 (2H, s, -CH2); 7.00-7.80 (6H, m, aromatic protons); 8.00 (1H, d, -NHCH3); 9.32 (1H, s, NHNHCSNH) and 10.10 (1H, s, -NHNHCSNH). MS (m/z); 320 [M+H]+; 342 [M+Na]+, 102 (100%), 175, 118, 87, 74, 57. Elemental analysis; for C15H17N3O3S, (MW: 319.1 g/mol); C, 56.41; H, 5.37; N, 13.16; S, 10.04. Found: C, 56.01, H, 5.36; N, 13.24; S, 9.97.

1 - (2 - (7-Methoxy-2-naphthyloxy)乙酰)4-ethyl-3-thiosemicarbazide(化合物1 b)

收益率报72%,mp。185 - 7 0 c。傅立叶变换红外光谱(cm - 1);3263、3200 (h拉伸),3066年,3026年(碳氢键拉伸,芳香);2968(碳氢键拉伸、脂肪族);1694 (C = O拉伸、酰胺);1546 (C = C拉伸、芳香族);1464、1387(碳氢键弯曲、甲基、CH2);1209 (C = S拉伸);1177、1026(切断拉伸,Ar-C-O); 859, 832 (C-H bending, 1,2,4-trisubstituted benzene). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm); 1.07 (3H, t,-NHCH2CH3); 3.60 (2H, m, -NHCH2CH3); 3.85 (3H, s, -OCH3); 4.67 (2H, s, -CH2); 7.00-7.80 (6H, m, aromatic protons); 8.02 (1H, t, -NHCH2CH3); 9.25 (1H, s,-NHNHCSNH) and 10.10 (1H, s, -NHNHCSNH). MS (m/z); 334 [M+H]+; 355 [M+Na]+, 269, 175, 118, 87 and 57 (100%). Elemental analysis; for C16H19N3O3S, (MW: 333.41 g/mol); C, 57.64; H, 5.74; N, 12.60; S, 9.62. Found: C, 57.65; H, 5.54; N, 11.70; S, 8.83.

1 - (2 - (7-Methoxy-2-naphthyloxy)乙酰)4-allyl-3-thiosemicarbazide(化合物1 c)

收益率报81%,mp。188 - 190 0 c。傅立叶变换红外光谱(cm - 1);3305、3148 (h拉伸);3002(碳氢键拉伸、芳香族);2965、2939(脂肪族碳氢键拉伸);1695 (C = O拉伸、酰胺);1549、1513 (C = C拉伸,丙烯和芳);1480、1383(碳氢键弯曲、甲基、CH2);1208 (C = S拉伸); 1182, 1166 (C-O stretching, Ar-C-O); 860, 831 (C-H bending, 1,2,4-trisubstituted benzene). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm); 3.85 (3H, s, -OCH3); 4.10 (2H, t,-NHCH2CH=CH2); 4.67 (2H, s, -CH2); 5.05 (1H, dd, -NHCH2CH=CH2; HA; JAB: 1.6 Hz, JAX: 10 Hz); 5.15 (1H, dd, -NHCH2CH=CH2; Hb; JAB: 1.6 Hz, JBX: 17.2 Hz); 5.80 (1H, m, -NHCH2CH=CH2); 7.00-7.80 (6H, m, aromatic protons); 8.20 (1H, bs,-NHCH2); 9.37 (1H, s, -NHNHCSNH) and 10.16 (1H, bs, -NHNHCSNH). MS (m/z); 346 [M+H]+; 368 [M+Na]+, 311, 175, 118, 87 and 57 (100%). Elemental analysis; for C17H19N3O3S, (MW: 345.42 g/mol); C, 59.11; H, 5.54; N, 12.17; S, 9.28. Found: C, 59.42; H, 5.31; N, 11.78; S, 8.94.

1 - (2 - (7-Methoxy-2-naphthyloxy)乙酰)4-phenyl-3-thiosemicarbazide(化合物1 d)

收益率报81%,mp。170 - 2 0 c。傅立叶变换红外光谱(cm - 1);3560、3440、3184 (h拉伸);3041(碳氢键拉伸、芳香族);3041(碳氢键拉伸、脂肪族);1681 (C = O拉伸、酰胺);1633 (h弯曲);1547 (C = C拉伸、芳香族);1469、1395(碳氢键弯曲、甲基、CH2), 1216 (C = S拉伸); 1178, 1156 (C-O stretching, Ar-C-O); 867, 820, 746, 698 (C-H bending, 1,2,4-trisubstituted and monosubstituted benzene). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm); 3.83 (3H, s, -OCH3); 4.73 (2H, s, -CH2); 7.00-7.80 (11H, m, aromatic protons); 9.71 (2H, s, -NHNHCSNH) and 10.36 (1H, s, -NHNHCSNH). MS (m/z); 382 [M+H]+; 404 [M+Na]+, 311, 269, 229, 175, 105, 73 and 57 (100%). Elemental analysis; for C20H19N3O3S, (MW: 381.45 g/mol); C, 62.97; H, 5.02; N, 11.02; S, 8.41. Found: C, 62.69; H, 5.08; N, 11.14; S, 8.39.

合成1,3,4-thiadiazole衍生品(化合物2模拟)

POCl3 5毫升添加合适的氨基硫脲衍生物(1更易)和回流油浴(3 h)。涌入冰水后产生的沉淀产品解决方案,过滤,结晶从合适的溶剂(8)。

(5)- (7-Methoxy-2-naphthyloxy)甲基2-methylamino-1, 3, 4-thiadiazole(化合物2)

收益率报68%,mp。147 - 9 0 c。傅立叶变换红外光谱(cm - 1);3202 (h拉伸);3040(碳氢键拉伸芳香);2938(碳氢键拉伸脂肪族);1634 (C = N拉伸)一种新型润滑脂添加剂噻二唑衍生物;1585 (C = C拉伸、芳香族);1454、1409、1347(碳氢键弯曲、甲基、CH2);1263、1158(切断拉伸,Ar-O-C); 871, 825 (C-H bending, 1,2,4-trisubstituted benzene). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm); 2.90 (3H, d, -CH3); 3.90 (3H, s, -OCH3); 5.40 (2H, s, -CH2); 7.00-7.80 (6H, m, aromatic protons) and 7.90 (1H, q, NH). MS (m/z); 302 [M+H]+(100%); 324 [M+Na]+, 175, 128, 101, 87 and 60. Elemental analysis; for C15H15N3O2S, (MW: 301.36 g/mol); C, 59.78; H, 5.02; N, 13.94; S, 10.64. Found: C, 60.02; H, 5.31; N, 13.84; S,10.36.

(5)- (7-Methoxy-2-naphthyloxy)甲基2-ethylamino-1, 3, 4-thiadiazole(化合物2 b)

收益率报55%,mp。160 - 2 0 c。傅立叶变换红外光谱(cm - 1);3178 (h拉伸);3050(碳氢键拉伸、芳香族);2967(碳氢键拉伸、脂肪族);1633 (C = N拉伸)一种新型润滑脂添加剂噻二唑衍生物;1538 (C = C拉伸、芳香族);1469、1453、1344(碳氢键弯曲、甲基、CH2);1261、1026(切断拉伸,Ar-O-C); 871, 825 (C-H bending, 1,2,4-trisubstituted benzene). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm); 1.20 (3H, t, -CH2CH3); 3.20 (2H, m, -CH2CH3); 3.80 (3H, s, - OCH3); 5.40 (2H, s, -CH2); 7.00-7.80 (6H, m, aromatic protons) and 7.9 (1H, t, NH). MS (m/z); 316 [M+H]+ (100%); 338 [M+Na]+, 174, 142, 119, 87 and 60. Elemental analysis; for C16H17N3O2S, (MW: 315.39 g/mol); C, 60.93; H, 5.43; N,13.32; S,10.17. Found: C, 60.59; H, 5.40; N, 13.01; S, 9.87.

(5)- (7-Methoxy-2-naphthyloxy)甲基2-allylamino-1, 3, 4-thiadiazole(化合物2 c)

收益率报70%,mp。158 - 160 0 c。傅立叶变换红外光谱(cm - 1);3306 (h拉伸);3150、3006(碳氢键拉伸,芳香);2960、2940(脂肪族碳氢键拉伸);1696 (C = N拉伸)一种新型润滑脂添加剂噻二唑衍生物;1551、1514 (C = C拉伸、烯丙基芳族);1384、1300(碳氢键弯曲、甲基- CH2 - CH);1260、1056(切断拉伸,Ar-O-C);860、832、724(碳氢键弯曲,1,2,4-trisubstituted苯)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm); 3.70 (3H, s, -OCH3); 5.40 (2H, s, -CH2); 5.05 (1H, dd, -NHCH2CH=CH2; HA; JAB:1.6 Hz, JAX: 9.0 Hz); 5.15 (1H, dd, -NHCH2CH=CH2; HB; JAB:1.6 Hz, JBX:31.0 Hz); 5.90 (1H, m, -CH2CH=CH2); 3.80 (2H,t, -CH2-CH=CH2); 7.0-7.8 (6H, m, aromatic protons) and 8.0 (1H, t, NH). 13C-NMR (DMSO-d6, ppm); 47.55 (C21), 55.79 (C19), 64.93 (C6), 106.07 (C15), 107.96 (C17), 116.42 (C23), 116.87 (C9), 116.98 (C13), 124.82 (C11), 129.75 (C10), 129.95 (C12), 135.02 (C22), 136.18 (C16), 154.47 (C14), 156.57 (C8), 158.55 (C5, thiadiazole), 170.38 (C2, thiadiazole). MS (m/z); 328 [M+H]+ (100%); 350 [M+Na]+, 174, 154, 102, 88 and 60. Elemental analysis; for C17H17N3O2S, (MW: 327.31 g/mol); C, 62.36; H, 5.23; N, 12.83; S, 9.79. Found: C, 62.36; H, 5.23; N, 12.83; S, 9.79.

(5)- (7-Methoxy-2-naphthyloxy)甲基2-phenylamino-1, 3, 4-thiadiazole(化合物2 d)

收益率报68%,mp。210 - 212 0 c。傅立叶变换红外光谱(cm - 1);3258 (h拉伸);3194、3135(碳氢键拉伸,芳香);3053(碳氢键拉伸、脂肪族);1633 (C = N拉伸)一种新型润滑脂添加剂噻二唑衍生物;1556 (C = C拉伸、芳香族);1495、1446(碳氢键弯曲、甲基、CH2);1216、1027(切断拉伸,Ar-O-C); 874, 830, 751 (C-H bending, 1,2,4-trisubstituted benzene, monosubstituted benzene). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm); 3.90 (3H, s, -OCH3); 5.40 (2H, s, -CH2); 7.00-7.90 (11H, m, aromatic protons) and 10.40 (1H, s, NH). MS (m/z); 364 [M+H]+; 386 [M+Na]+ (100%), 218, 190, 136, 73 and 56. Elemental analysis; for C20H17N3O2S, (MW: 363.43 g/mol); C, 66.10; H, 4.71; N, 11.56; S, 8.82. Found. C, 66.15; H, 4.60; N, 11.61; S, 8.71.

合成的1、2、4-triazole-3-thione衍生品(化合物3模拟)

氨基硫脲衍生品(4更易)40毫升,1 n水氢氧化钠回流8 h。产生的混合物的酸化pH值2用1 n盐酸。酸性溶液与25毫升乙酸乙酯提取3次,然后酐硫酸钠的有机相脱水,过滤和蒸馏从有机相残留合适溶剂重结晶(8)。

3 - ((7-Methoxy-2-naphthyloxy)甲基)4-methyl-1, 2, 4-triazole-5-thione(化合物3)

收益率报55%,mp。221 - 3 0 c。傅立叶变换红外光谱(cm - 1);3153 (h拉伸、三唑);3052(碳氢键拉伸、芳香族);2921、2765(脂肪族碳氢键拉伸);1633 (C = N拉伸、三唑);1585 (C = C拉伸);1395(碳氮拉伸、三唑);1396、1341(碳氢键弯曲、甲基、CH2); 1258 (C=S stretching); 1215, 1158 (C-O stretching, Ar-O-C); 825, 792 (C-H bending, 1,2,4-trisubstituted benzene). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm); 3.50 (3H, s, -CH3), 3.90 (3H, s, -OCH3), 5.30 (2H, s, -CH2), 7.00-7.80 (6H, m, aromatic) and 13.85 (1H, s, NH, triazole). MS (m/z); 302 [M+H]+; 324 [M+Na]+ (100%), 302, 175, 102, 87, 71 and 57. Elemental analysis; for C15H15N3O2S, (MW: 301.36 g/mol); C, 59.78;H, 5.02; N, 13.94; S, 10.64. Found: C, 59.67; H, 5.22; N, 13.85; S, 10.47.

3 - ((7-Methoxy-2-naphthyloxy)甲基)4-ethyl-1, 2, 4-triazole-5-thione(化合物3 b)

收益率报59.3%,mp。204 - 6 0 c。傅立叶变换红外光谱(cm - 1);3091 (h拉伸、三唑);3050(碳氢键拉伸、芳香族);2911、2762(脂肪族碳氢键拉伸);1633 (C = N拉伸、三唑);1606、1582 (h弯,C = C拉伸,芳香);1497、1462、1350(碳氢键弯曲、甲基、CH2);1367(碳氮拉伸、三唑); 1257 (C=S stretching); 1213, 1029 (C-O stretching, Ar-O-C); 826, 787 (C-H bending, 1,2,4-trisubstituted benzene).1H-NMR (DMSO-d6, ppm); 1.30 (3H, t, -CH2CH3); 3.90 (3H, s, -OCH3); 4.00 (2H, q, -CH2CH3); 5.40 (2H, s, -CH2); 7.00-7.80 (6H, m, aromatic protons) and 13.90 (1H, s, NH, triazole). 13C-NMR (DMSO-d6, ppm); 14.09 (C21); 41.00 (C20); 55.82 (C19); 60.66 (C6); 106.08 (C15); 107.95 (C17); 116.15 (C9); 117.14 (C13); 124.93 (C11); 129.82, 130.06 (C10, C12); 136.15 (C16); 148.59 (C3 triazole); 156.41 (C14); 158.61 (C8); 167.87 (C5 triazole). MS (m/z); 316 [M+H]+; 338 [M+Na]+, 301, 175, 142, 102, 87, 74 and 56 (100%).Elemental analysis; for C16H17N3O2S, (MW: 315.39 g/mol); C, 60.93; H, 5.43; N, 13.32, S, 10.17. Found: C, 60.83; H, 5.38; N, 13.09; S, 9.90.

3 - ((7-Methoxy-2-naphthyloxy)甲基)4-allyl-1, 2, 4-triazole-5-thione(化合物3 c)

收益率报47.5%,mp。148 - 150 0 c。傅立叶变换红外光谱(cm - 1);3092 (h拉伸、三唑);3049(碳氢键拉伸、芳香族);2924、2763(脂肪族碳氢键拉伸);1633 (C = N拉伸、三唑);1583 (C = C拉伸);1394(碳氢键弯曲);1349(碳氮拉伸、三唑); 1229 (C=S stretching); 1212, 1158 (C-O stretching, Ar-O-C); 827, 760 (C-H bending, 1,2,4-trisubstituted benzene). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm); 3.85 (3H, s, -OCH3); 4.70 (2H, d, -CH2CH=CH2); 5.10 (1H, dd, -NHCH2CH=CH2; HA; JAB: 1.6 Hz, JAX: 17 Hz); 5.20 (1H, dd, -NHCH2CH=CH2; HB; JAB: 1.2 Hz, JBX: 10.2 Hz); 5.30 (2H, s, -CH2); 5.90 (1H, m, -CH2CH=CH2); 7.00-7.80 (6H, m, aromatic protons) and 13.95 (1H, s,NH triazole). MS (m/z); 328 [M+H]+; 349 [M+Na]+, 301, , 175, 154, 102 (100%), 87, 74 and 58. Elemental analysis; for C17H17N3O2S, (MW: 327.4 g/mol). C, 62.36; H, 5.23; N, 12.83; S, 9.79. Found: C, 62.08; H, 5.25; N, 12.72; S, 9.63.

3 - ((7-Methoxy-2-naphthyloxy)甲基)4-phenyl-1, 2, 4-triazole-5-thione(化合物3 d)

收益率报55%,mp。191 - 3 0 c。傅立叶变换红外光谱(cm - 1);3080 (h拉伸、三唑);3034(碳氢键拉伸、芳香族);2909、2757(脂肪族碳氢键拉伸);1627 (C = N拉伸、三唑);1494 (C = C拉伸、芳香族);1386(碳氮拉伸、三唑);1330(碳氢键弯曲); 1254 (C=S stretching); 1210, 1026 (C-O stretching, Ar-O-C); 840, 760 (C-H bending, 1,2,4-trisubstituted benzene, monosubstituted benzene). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm); 3.85 (3H, s, -OCH3); 5.05 (2H, s, -CH2); 6.80-7.70 (11H, m, aromatic protons) and 14.10 (1H, s, NH, triazole). MS (m/z); 363 [M+H]+ (100%); 386 [M+Na]+, 335, 301, 190 , 175, 104, 87 and 73. Elemental analysis; for C20H17N3O2S, (MW: 363.43 g/mol); C, 66.10; H, 4.71; N, 11.56; S, 8.82. Found: C, 65.73; H, 5.22; N, 11.64; S, 8.83.

生物活性

化合物的生物评估(2)模拟和3 a - d对COX-1和COX - 2是评估使用考克斯(绵羊的)分析工具包(开曼的抑制试验设备)。基于公司的过程隐含的处方。这种筛查试验直接措施PGF2α浓度。PGF2α通过减少PGH2 SnCl2通过考克斯的酶活性在每个反应容器。随后PGF2α合成反应的准备,化合物(2)模拟和3 a - d分别被添加到反应容器。吲哚美辛和ns - 398被用作标准分别COX-1和cox - 2抑制剂。合成产品的IC50值(效价)测定和比较与参考文献[3]。

对接研究

合成化合物的抑制作用对cox - 2还测试了通过分子对接研究使用分子操作环境(MOE)来确定化合物的相互作用的立场与酶的活性部位(图1)。配体与不同的配置使用教育部builder工具准备。随后,要求最低的分子能源为稳定选择对接(MMFF94x梯度:0.05)。cox - 2酶结合的x射线晶体结构phenylsulfonamide-3-trifluoromethyl-5 - (4-bromophenyl)吡唑sc - 558分子获得蛋白质数据库(PDB: 1 cx2) [4]。分子在教育部环境中目标配体所取代。需要修改和纠错是后来完成的。完成之后,添加氢和部分费用计算(Gasteiger方法)。最后,应用对接使用三角形匹配器的放置方法。GBVI / WSA dG得分函数是用来计算ligand-enzyme复杂年代分数。最低的复合物年代得分最终选择。

结果和讨论

的方法被用来合成aryloxymethyl 1, 3, 4-thiadiazole和1,2,方案1中概述4-triazole-5-thione衍生品(试剂和条件:(i) K2CO3, EtOCOCH2Br,丙酮、回流6 h;(2)NH2-NH2。H2O, Ethanol, refluxed 1 h; (iii) RNCS, Ethanol, reflux 4 h; (iv) POCl3, reflux 3 h; (v) 1N NaOH (aq), reflux 8 h.). The chemical structures of the compounds 2a-d and 3a-d were determined by using spectral methods (IR, 1H,13C NMR, ESI-MS) and elemental analysis. In the IR spectra of 2a-d and 3a-d, afforded N-H stretching (3300-3200 cm-1), C-H stretching (3100-3000 cm-1), aliphatic C-H stretching (2950-2900 cm-1), thiadiazole and triazole C=N stretching, (1700-1630 cm-1), aromatic ring C=C stretching (1580-1500 cm-1). In the 1H核磁共振光谱,二级胺的NH质子单线态峰在7.9 - -8.0 ppm。亚甲基质子单线态在5.3 - -5.4 ppm的NH质子traizole-thione单线态在13.85 - -14.10 ppm根据所使用的溶剂5]。

的形成环是由观察一种新型润滑脂添加剂噻二唑衍生物的山峰158年和170年分别(C2和C5) ppm和三唑环在156年和167年分别(C3和C5) 13 c NMR ppm。ESI质谱的化合物和化合物3 2 a - d模拟,以及[M + H]和[M + Na],碎片形成的乳沟合成产品的观察。化合物的元素分析是在一个可接受的提议结构化合物。

生物活性

1、3、4-thiadiazole和1、2、4-triazole-5-thione衍生品(化合物2)模拟和3 a - d筛选能够抑制COX - 2和COX-1使用COX抑制剂筛选分析工具酶活性。测试化合物的效力(IC50值)确定和比较的参考分子ns - 398(选择性cox - 2抑制剂)和吲哚美辛(选择性COX-1抑制剂)。此外,要理解复合2 b的交互,显示更多的选择性cox - 2, cox - 2酶对接进行了研究。化合物COX-1和cox - 2酶的抑制效应低于标准(ns - 398和消炎痛)。然而,化合物中筛选COX-1和抑制cox - 2活性,化合物2 b展示了对cox - 2酶选择性抑制作用比其他的化合物。同时,化合物3 b和3 d显示选择性抑制作用在COX-1酶的其他化合物。

表1。列中的信息四个以上,显示生产所需的体外测试化合物浓度50%抑制酶活性

分子对接研究证明中存在的萘环合成化合物被安装到疏水腔cox - 2酶活性部位的形成通过Val349 Tyr355, Leu359, Leu531氨基酸残基。羰基之间的氢键形成的低浓缩铀352残留物和亚甲基化合物2 b。复合2 b的取向cox - 2的活性部位如图1所示。(化合物2 b显示在黄色,残留白色)所示。虽然一部分没有填补兼职的口袋,一种新型润滑脂添加剂噻二唑衍生物环形成了一种新型润滑脂添加剂噻二唑衍生物与His90 arene-cation互动。这种化合物的选择性可能是由于这种相互作用的存在。基于对接研究,1,3,4-thiadiazole衍生品、乙基取代2-amino组增加抑制活性和选择性cox - 2。

优化所需的所有参数的合成方法实现的收益率化合物通过使用经典的方法是费时和昂贵的(8)。这样,Palaska设计和采用的方法合成1,3,4-thiadiazole和1,2,4-triazole-5-thione衍生品具有良好的收益,在这项研究的收益率也在好和可接受的限制。所有化合物的化学结构的特点是使用红外光谱、1 h - nmr、色谱仪和大规模光谱以及元素分析的方法。获得的数据从化合物的功效在考克斯酶都是低于标准(ns - 398和消炎痛)。然而,在筛选化合物的抑制活性,化合物2 b对cox - 2显示出较强的选择性抑制作用比其余的化合物。此外,化合物3 b和3 d显示更强的选择性COX-1其他化合物。基于对接研究,1,3,4-thiadiazole衍生品、乙基取代2-amino组增加抑制活性和选择性cox - 2。,目的是获得洞察其活动的结构基础,化合物2是停靠cox - 2酶的活性部位使用MOE软件程序。对接研究表明,萘环的化合物都融入了疏水空腔形成Val349, Tyr355, Leu359 Leu531。之间的氢键发生C = O一半Leu352和亚甲基化合物2 b。虽然一部分没有一种新型润滑脂添加剂噻二唑衍生物填补兼职的口袋里,但环形成了一种新型润滑脂添加剂噻二唑衍生物与His90 arene-cation交互。 The selectivity of this compound may be due to the presence of this interaction

结论

在这项研究中,一系列1,3,4-thiadiazole和1,2,4-triazole-5-thione衍生物合成和评价对cox - 2和COX-1酶抑制活动。获得的数据表明,化合物2 b与他人相比选择性抑制cox - 2的活性。所有化合物的抑制cox - 2和COX-1活动显示低于标准控件(吲哚美辛和ns - 938)。因此,我们可以得出结论,这些衍生品的一种新型润滑脂添加剂噻二唑衍生物与乙基基团可能是一个很好的起点,设计新的选择性cox - 2抑制剂代理。这可能是一个有前景的先导化合物进行进一步的研究。

承认

本研究是研究理事会的赠款支持Hacettepe大学学院健康科学。

引用

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4. Dannhardt G,基弗W。环氧合酶抑制剂?Current Status and Future Prospects. Eur J Med Chem. 2001; 36: 109-126.
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