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聚[双(乙醇酸甲酯二乙胺)磷腈]和聚[双(乙醇酸乙酯二乙胺)磷腈]的合成、表征及水解降解gydF4y2Ba

*通信:gydF4y2Ba

阿明阿比德gydF4y2Ba巴基斯坦拉合尔纳罗瓦尔校区工程技术大学基础科学与人文系gydF4y2Ba
电话:gydF4y2Ba+ 92-300-4502418;gydF4y2Ba电子邮件:gydF4y2Ba (电子邮件保护)gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

逐步合成了聚[双(乙醇酸甲酯二乙胺)磷腈](PMGDEAP)和聚[双(乙醇酸乙酯二乙胺)磷腈](PEGDEAP);以六氯环三磷腈(HCCP)为原料，在AlCl3催化剂的作用下，采用开环聚合(ROP)法合成了聚二氯磷腈(PDCP)，并在第二步将PDCP中的氯原子替换为乙醇酸甲酯、乙醇酸乙酯和二乙胺作为副基。通过核磁共振(NMR)和凝胶渗透分析了它们的结构和分子量gydF4y2Ba色谱法gydF4y2Ba(GPC)。此外，研究了PMGDEAP和PEGDEAP在酸性、碱性和中性介质中恒温(37℃)下的水解降解。gydF4y2Ba

关键字gydF4y2Ba

Polyphosphazenes;合成;描述;应用程序;水解降解gydF4y2Ba

简介gydF4y2Ba

从过去的几十年，一些固有的性质可降解gydF4y2Ba聚合物gydF4y2Ba尤其是可生物降解gydF4y2Ba聚合物gydF4y2Ba促使研究人员探索它们在不同潜在应用中的使用，如高级gydF4y2Ba药物输送gydF4y2Ba系统，短期医疗植入物和重建植入物，gydF4y2Ba组织工程gydF4y2Ba以及不同的生物医学应用。可生物降解的gydF4y2Ba聚合物gydF4y2Ba可能是生物聚合物，也可能是合成聚合物。在微生物等降解过程中，水解降解被广泛研究和探索;酶加速水解、氧化或热重排。Hydrolytically敏感gydF4y2Ba聚合物gydF4y2Ba水解成无害的产物在不同的生物医学应用中特别有趣。gydF4y2Ba

合成生物可降解gydF4y2Ba聚合物gydF4y2Ba聚磷腈在生物医学应用中也获得了声誉。通过改变聚磷腈氮磷[- n =P-]主链上的侧基，可以在很大范围内调整聚磷腈的性能。属性像这样gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba还有gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba可生化性、水解降解性、降解率、亲水性、疏水性、亲疏水平衡、水溶性、玻璃化转变温度、机械强度可通过侧基的选择来介绍[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba-gydF4y2Ba12gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

Soo-Chang Song等人合成了聚磷腈/(二胺)铂(II)/糖缀合物，并研究了它们在不同pH值下的水解降解。他们发现这些缀合物在中性pH下是稳定的，但在酸性和碱性介质中以控制速率降解[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

Olugbemisola Oredein-McCoy等用体积较小的甘氨酸乙酯侧基取代磷腈，与体积较大的苯丙酸侧基一起诱导水解敏化降解，以控制降解速率[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba，gydF4y2Ba15gydF4y2Ba］．Thrimoorthy Potta等人利用亲水侧基的α-氨基-ω-甲氧基聚乙二醇和疏水侧基的异氨酸乙酯合成了可生物降解的热敏聚磷腈，使降解速率可控[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

聚磷腈可以通过引入侧基如氨基酸酯键或乙氧基来水解，但后侧基由于其尺寸小，有利于生物上重要的高分子量聚磷腈水解成无害的产品，如乙醇、磷酸盐和氨[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba-gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba］．首先要求生物可降解、生物可侵蚀和gydF4y2Ba生物相容性的gydF4y2Ba是水解成无害的产物，如氨基酸、乙醇、磷酸盐和氨[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba-gydF4y2Ba23gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

聚磷腈的主链可以装饰各种侧基，如氨基酸酯键和胺，用于水解敏化。这些磷腈衍生物的水解产物，包括氨、磷酸盐、氨基酸和醇，不仅无毒，而且还可以制成缓冲介质，抵抗介质pH值的变化。聚磷腈中的亲水侧基，如乙醇酸衍生物、乳酸、咪唑、甘油和氨基酸酯，可诱导快速水解和较差的力学性能，而疏水侧基，如烷氧基、氟烷氧基或芳氧基，可诱导抗性水解和较好的力学性能[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba-gydF4y2Ba24gydF4y2Ba］．然而，从结构特征不能很清楚地解释其水解行为，其机理也不是很清楚。gydF4y2Ba

本论文主要研究聚磷腈衍生物(PMGDEAP和PEGDEAP)的合成、表征和性能研究，特别是由于其生物相容性和无毒特性而引起的水解降解。聚(二氯磷腈)上的氯原子分别被乙醇酸甲酯二乙胺和乙醇酸乙酯二乙胺取代，以引入水解降解性，用于增强的生物医学应用。在体温(37℃)条件下，考察了其在酸性、碱性和中性介质中的水解降解速率。后来,这些gydF4y2Ba聚合物gydF4y2Ba将申请gydF4y2Ba药物输送gydF4y2Ba应用程序。gydF4y2Ba

实验gydF4y2Ba

材料gydF4y2Ba

乙醇酸甲酯、乙醇酸乙酯和六氯环三磷腈(HCCP)均购自Acros organics，并以此作为原料使用。二乙胺(等gydF4y2Ba_2gydF4y2BaNH)在氢化钙上蒸馏gydF4y2Ba_{CaH2。gydF4y2Ba}四氢呋喃(THF)在钾回流和氮气氛下蒸馏。gydF4y2Ba

由HCCP合成PDCPgydF4y2Ba

HCCP (2.0 g, 5.75 mmol)和催化剂AlClgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba是AlClgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba(0.1 g, 0.75 mmol)注入样管，真空密封。将密封的安瓿管置于250℃油浴中5 h，加热过程中HCCP的物理状态由透明的熔融混合物转变为高粘性流动相[20]，从而转化为PDCP。反应显示在gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba．切断样管，用甲苯(10 ml)溶解纯化PDCP，用正己烷沉淀。之后，计算PDCP的量(1.4 g, 70%) [gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

聚双(甲基乙醇酸二乙胺)磷腈的合成gydF4y2Ba

PMGDEAP的合成基于文献报道的方法[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba］．在典型的合成中，将纯化的PDCP (2.0 g, 17.24 mmol)溶解在THF中，在另一个烧瓶中，将乙醇酸甲酯(8.422 g, 68.97 mmol) (Cl:OH, 1:2)溶解在THF中。将乙醇酸甲酯溶液转移到PDCP溶液中。最后，二乙胺(EtgydF4y2Ba_2gydF4y2BaNH) (9.65 ml, 68.97 mmol)。如图所示，将反应混合物搅拌并在67°C下回流48小时gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba．过滤所得的混合物，溶液在正己烷中沉淀，最终产品干燥至恒重(2.23 g， %收率45)。gydF4y2Ba

聚[双(乙醇酸乙酯二乙胺)磷腈]的合成gydF4y2Ba

PEGDEAP的合成基于文献报道的方法[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba］．PDCP (2.0 g, 17.24 mmol)溶于THF [gydF4y2Ba23gydF4y2Ba］．乙醇酸乙酯(8.422 g, 68.97 mmol) (Cl:OH, 1:2)溶于回流的四氢呋喃。将乙醇酸乙酯溶液转入PDCP溶液。最后，二乙胺(EtgydF4y2Ba_2gydF4y2BaNH) (9.65 ml, 68.97 mmol)。如图所示，将反应混合物搅拌并在67°C下回流48小时gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba．合成的混合物经过过滤。溶液在正己烷中浓缩沉淀。最后，将聚合物干燥至恒重(2.23 g， %收率45)。gydF4y2Ba

设备gydF4y2Ba

用凝胶渗透法测定了聚合物的分子量gydF4y2Ba色谱法gydF4y2Ba(GPC)。洗脱液为DMSO，流速为1.0 ml mingydF4y2Ba^{－1gydF4y2Ba}．gydF4y2Ba^1gydF4y2BaHgydF4y2Ba核磁共振gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba^31gydF4y2BaPgydF4y2Ba核磁共振gydF4y2Ba从一个gydF4y2Ba核磁共振gydF4y2Ba光谱仪(型号dmx300)。采用恒温磁搅拌器对其进行了水解降解研究。gydF4y2Ba

结果与讨论gydF4y2Ba

HCCP单体经重结晶纯化后，经31PNMR分析，纯PDCP在20 ppm时出现明显的单峰[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba-gydF4y2Ba6gydF4y2Ba］．以HCCP为原料，以AlCl为催化剂，在真空条件下，250℃开环聚合合成了PDCPgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba正如我们在之前的工作中所描述的细节[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba-gydF4y2Ba6gydF4y2Ba］．给出了综合方案gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba．详细情况已列出来gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

表1。gydF4y2BaPMGDEAP (A)和PEGDEAP (B)的合成和表征。gydF4y2Ba

在第二步中，首先用乙醇酸甲酯取代PDCP中的氯，然后用NaH取代二乙胺，制备PMGDEAP。给出了PMGDEAP的合成方案gydF4y2Ba图3(一个)gydF4y2Ba细节已经给出了gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba．文中给出了可能的合成机理gydF4y2Ba图3 (B)gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

^1gydF4y2BaHgydF4y2Ba核磁共振gydF4y2Ba的峰值为a=3.05 ppm, b=1.32 ppm, c=3.35 ppm, d=3.65 ppm，如图所示gydF4y2Ba图4 (A)gydF4y2Ba．31 pgydF4y2Ba核磁共振gydF4y2Ba在1.35 ppm时出现单峰。GPC显示聚合物的分子量如图所示gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba．从gydF4y2Ba核磁共振gydF4y2Ba和GPC，成功合成了PMGDEAP。以乙醇酸乙酯和二乙胺为侧基合成PEGDEAP。给出了可能的合成机理gydF4y2Ba图3 (B)gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

^1gydF4y2BaHgydF4y2Ba核磁共振gydF4y2BaPEGDEAP的峰值在a=3.12 ppm, b=1.24 ppm, c=3.47 ppm, d=4.26 ppm, 4.43 ppmgydF4y2Ba图5gydF4y2Ba．gydF4y2Ba^31gydF4y2BaPgydF4y2Ba核磁共振gydF4y2Ba在2.58 ppm时出现单峰。GPC表示分子量为gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba．从gydF4y2Ba核磁共振gydF4y2Ba和GPC，成功合成了PEGDEAP。PMGDEAP的玻璃化转变温度分别为36.27°C和38.30°C。gydF4y2Ba

反应温度;PDCP在250°C合成5 h, PMGDEAP (A)和PEGDEAP (B)在70°C合成。PMGDEAP的玻璃化转变温度为Tg=36.27℃，PEGDEAP的玻璃化转变温度为Tg=38.30℃。gydF4y2Ba

水解降解gydF4y2Ba

在37°C的不同缓冲溶液中，考察了PMGDEAP和PEGDEAP的降解随时间的变化。将PMGDEAP和PEGDEAP (20 mg)溶解在缓冲溶液中(pH值为5的醋酸缓冲液，pH值为7.4的磷酸盐缓冲液，pH值为10的碳酸盐缓冲液)，在37°C的水浴中孵卵。测定了PMGDEAP和PEGDEAP的时间依赖性水解行为gydF4y2Ba聚合物gydF4y2Ba每周之后。并通过31PNMR对其水解降解进行了研究。研究发现，31PNMR中有不止一个峰表明了这一点gydF4y2Ba聚合物gydF4y2Ba一周后被降解。给出了降解行为gydF4y2Ba图6gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

对PMGDEAP和PEGDEAP的失重和剩余质量百分比进行了研究gydF4y2Ba图7gydF4y2Ba．结果发现，与PEGDEAP相比，PMGDEAP降解迅速。7周后，发现PMGDEAP剩余质量百分比为8%，PEGDEAP剩余质量百分比为15%。这可能是由于侧群的影响，PEGDEAP有更大的侧群相比PMGDEAP。gydF4y2Ba

给出了PMGDEAP (A)和PEGDEAP (B)可能的降解机理gydF4y2Ba图8gydF4y2Ba．从这个机理可以发现，在水解过程中，PMGDEAP和PEGDEAP的主链和侧基发生了降解。聚合物链侧基的释放和分子量的降低是PMGDEAP (A)和PEGDEAP (B)降解研究的基础。亲水性基团是在酸性、碱性和中性介质中水解的基础，在体温(37°C)下进行研究。分子质量呈下降趋势，且随时间的延长呈下降趋势。gydF4y2Ba

聚合物PMGDEAP的降解速度比聚合物PEGDEAP快;这可能是由于PMGDEAP和PEGDEAP的侧群存在差异。由于侧基较小，这种乙醇酸甲酯二乙胺可能比乙醇酸乙酯二乙胺更容易水解。7周后，PMGDEAP剩余质量百分比为8%，PEGDEAP剩余质量百分比为15%。gydF4y2Ba

茚三酮试验证实了降解产物氨、氨基酸和磷酸基的存在，得到的磷酸银颜色分别为紫色和黄色。这种退化现象表现在gydF4y2Ba图6gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

此外，从可能的降解机理观察到，PDCP中氯原子被乙醇酸衍生物取代通常不是100%，未反应氯原子的存在使聚合物容易水解，即水解敏化。因此，降解率取决于侧基的比例，并随着氯侧基的增加而增加。gydF4y2Ba

聚磷腈衍生物的降解有很多种方法和机理，但我们可以解释可能的机理。在机理的第一步，对水解更敏感的氯被水攻击，在第二步;羟基被水解并从链上断裂。gydF4y2Ba

水解伴随主链断裂的最终可能产物为醇、羧酸、铵和磷酸盐[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba-gydF4y2Ba6gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

结果表明，通过乙醇酸甲酯和乙醇酸乙酯取代PDCP氯，成功合成了PMGDEAPP和PEGDEAPP。它们的结构和分子量由gydF4y2Ba核磁共振gydF4y2Ba和GPC。这些gydF4y2Ba聚合物gydF4y2Ba在酸性、碱性和中性介质中进行恒温水解降解研究。此外，得出的结论是，与较大的侧基相比，具有较小侧基的聚合物降解迅速。gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

作者感谢更高的人gydF4y2Ba教育gydF4y2Ba委员会(HEC)为本项目提供资金。此外，作者也非常感谢系的支持gydF4y2Ba聚合物工程gydF4y2Ba巴基斯坦拉合尔工程技术大学。gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

1. 阿敏AM，王琳，王洁，等。聚磷腈的合成及其应用研究进展。高分子学报。2009;12:357-75。gydF4y2Ba
2. 阿克兰，王林，于华，等。多苯腈作为抗癌药物载体:从合成到应用。高分子科学进展。2014;39:1987-2009。gydF4y2Ba
3. 阿敏，王林，于华，等。聚[双(对氧苯甲醛二乙胺)磷腈]、聚[双(对氧苯甲醛)磷腈]、聚[双(二乙胺)磷腈]的合成与表征及其自组装行为。中国科学(d辑)，2011;gydF4y2Ba
4. 阿敏AM，王琳，王洁，等。聚[双(单苯二甲酸间苯二酚)磷腈]和聚[双(单苯二甲酸间苯二酚二乙胺)磷腈]的合成、表征及其自组装行为。无机与有机金属学报gydF4y2Ba聚合物gydF4y2Ba材料学报。2011;21:283-90。gydF4y2Ba
5. 阿敏AM，王琳，王洁，等。聚磷腈弹性体的合成及其应用研究进展。高分子材料与工程学报。2010;29(4):489 - 497。gydF4y2Ba
6. 阿敏，王林，于华，等。聚[双(水杨酸乙酯)磷腈]和聚[双(水杨酸乙酯二乙基氨基)磷腈]的合成、表征及其水解降解。无机与有机金属学报gydF4y2Ba聚合物gydF4y2Ba材料科学。2012;22:196-204。gydF4y2Ba
7. 田宏，唐忠，庄霞，等。生物可降解合成聚合物:制备、功能化及生物医学应用。高分子科学进展。2012;37:237-80。gydF4y2Ba
8. Sambasivarao SV。国立卫生研究院公共访问，18(9):1199-216。gydF4y2Ba
9. 拉克希米，卡蒂，劳伦森，CT。生物可降解聚磷腈gydF4y2Ba药物输送gydF4y2Ba应用程序。先进的gydF4y2Ba药物输送gydF4y2Ba评论。2003;55:467 - 82。gydF4y2Ba
10. Andrianov AK, Svirkin YY, LeGolvan MP。聚磷腈多酸的合成及其生物学相关性质。《生物高分子。2004;5:1999 - 2006。gydF4y2Ba
11. 布鲁曼斯MC, S?王志刚，王志刚，等。静电纺超分子生物材料的水解和氧化降解:gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba降解途径。生物材料学报。2015;27:21-31。gydF4y2Ba
12. Nichol JL, Hotham IT, Allcock HR。EthoxyphosphazenegydF4y2Ba聚合物gydF4y2Ba以及它们的水解行为。高分子降解与稳定性。2014;39(2):329 - 329。gydF4y2Ba
13. 宋sc，孙ys。聚磷腈/(二胺)铂/糖缀合物的合成及水解性能。控制释放杂志1998;55:161-70。gydF4y2Ba
14. 李志强，李志强，等。新型因子负载聚磷腈基质:驱动血管生成的潜力。微胶囊学报，2009;26:544-55。gydF4y2Ba
15. Nichol JL, Allcock HR。生物医学应用中含有氨基酸香茅酸酯侧基的聚磷腈。高分子学报，2015;gydF4y2Ba
16. 张晓明，杨春春，宋春生。化学交联热敏聚磷腈凝胶在生物医学应用中的应用。生物材料。2009;30:6178 - 92。gydF4y2Ba
17. Allcock人力资源。聚磷腈高聚物的扩展领域。道尔顿学报，2016;45:1856-62。gydF4y2Ba
18. 曹春春，上田明，郭培林。基于交叉?与含苯氧基的吗?聚磷腈包含。高分子学报。2016;54:352-8。gydF4y2Ba
19. Allcock人力资源。聚磷腈结构多样性的产生。应用有机金属化学，2013;27:20 20-9。gydF4y2Ba
20. 马晨，张旭，杜晨，等。环状多胺和咪唑接枝水溶性阳离子聚磷腈作为有效的基因传递载体。生物共轭化学。2016;27:1005-12。gydF4y2Ba
21. Henke H, Posch S, Brüggemann O，等。聚磷腈星?Branched and Dendritic Molecular Brushes. Macromolecular Rapid Communications. 2016;37:769-74.
22. 徐娟，朱霞，邱林。聚磷腈囊泡共给药增强阿霉素和氯喹的抗癌效果gydF4y2Ba耐药性gydF4y2Ba逆转。国际药学杂志，2016;498:70 - 81。gydF4y2Ba
23. 阿克兰，于华，王玲，等。聚磷腈/聚甲基丙烯酸甲酯微球的亲水药物缓释及其降解研究。gydF4y2Ba材料科学gydF4y2Ba工程学报:C. 2016;58:169-79。gydF4y2Ba
24. 柯峰，张超，广生，等。彼得?基于分子杂交gydF4y2Ba低gydF4y2Ba介电常数:化学结构和分子结构的影响。高分子学报，2015;gydF4y2Ba