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COVID-19患者体内炎症反应和前炎症反应的启动

*通信:

迪娜林伍德波恩大学免疫学系，德国波恩;电子邮件:(电子邮件保护)

ace2介导的病毒通路和炎症反应的启动

SARS冠状病毒，新型SARS- cov -2病毒利用膜结合的ACE2来促进进入细胞。ACE2作为肾素-血管紧张素机器(RAS)中的一种酶，有助于调节血压、液体平衡和血管收缩。血管紧张素I (Ang I)的产生途径肾素在血管紧张素转换酶ACE的帮助下，卵裂发生转变，提供Ang II, Ang II反过来激活AT1R受体，导致血压升高、血管收缩、氧化压力和促炎信号。ACE2酶对Ang II具有较高的亲和力，产生Ang。ACE2因此可以对抗Ang II的结果，并在糖尿病、高血压和心血管疾病等情况下发挥保护作用。值得注意的是，在ACE/ARB naïve COVID-19病例中，Ang II的扩展程度与严重程度加倍相关。

通过使用SARS-CoV对ace2介导的通路进行初步遗传证明，在小鼠中注射刺突蛋白有助于急性肺ACE2表达下调。AT1R抑制减弱肺病理通过阻断昂二世的作用。ACE2大量表达于肺肺泡细胞和小肠肠上皮细胞，也存在于血管内皮中，稳定的初步症状和后续组织损伤的网站[1]。

SARS-CoV-2病毒通路同样依赖于使用丝氨酸启动病毒S蛋白蛋白酶TMPRSS2，它可以通过丝氨酸在某些细胞种类中被部分阻断蛋白酶抑制剂甲磺酸卡莫定酯。TMPRSS2的完全阻断转变为明显的camostat抑制，与一种内体半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶B/L抑制剂结合。不管通过SARS-CoV-2利用RAS，医学证据不再有助于停止使用ace抑制剂或AT1R阻滞剂(arb)作为限制污染的方法，特别是因为每种形式的抑制剂都可以降低Ang II的高血压和促炎结果。在SARS-CoV-2污染中，病毒引发的ACE2下调预计将导致Ang(1-7)的制造减少和Ang II的积累，有助于肺水肿和炎症。［2]。

初步报告证实了ACE抑制剂和AT1R阻滞剂(arb)治疗COVID-19的医学收益的混合证据，其中一些显示出不显著的影响，以及对前期高血压患者的保护作用的综述。在最近对5项研究的荟萃分析中，308名使用ACE/ARB药物的COVID-19患者的生命损失几率在统计上显著降低了43%，而不再使用ACE/ARB药物的患者为1172名。非广泛的19%的客户住院几率降低被纳入额外观察。在一个单独的，大型的有610个病例和48,667个高覆盖率的基于人群控制的人群高血压据称，使用arb可以将感染COVID-19的几率降低76%。然而，ACE抑制剂没有说明类似的影响

肺泡上皮细胞凋亡细胞是基于自分泌时代的Ang II，而Ang抑制细胞凋亡通过Ang受体。外源性转运的Ang明显减少刺激和增强肺这是ARDS的特点。重组ACE2在ARDS的医学研究中同样被认为是一种无疑有用的治疗方法，除了降低IL-6表达外，它还能快速降低血浆Ang II期。

ii型肺泡肺细胞引发的促炎免疫反应

下呼吸道对SARS-CoV-2污染的先天性促炎反应可以通过ii型肺泡肺细胞介导，其中ACE2异常显式。ii型肺细胞起上皮免疫作用细胞并且能够产生TNF-α， IL-6, IL-1β， MCP-1和GM-CSF。感染ACE2 +肺细胞，而不是未受感染的细胞，会产生过量的季节性炎症细胞因子。未感染人ACE2的年龄相关表达谱肺在老年个体(>49岁)中显示出与免疫细胞和干扰素反应标记基因的极好的相关性，而在更年轻的个体中相关性较差。

局部炎症细胞因子的表达肺冠状病毒过度感染的组织可能与循环血液中测定的组织波动。SARS-CoV非婚链RNA被认为能引起季节性炎性TNF-α、IL-6和IL-12的大量产生细胞因子通过激活TLR7和TLR8(两者都在肺组织)，放大先天免疫反应。肺泡kind-II细胞优先被SARS-CoV感染，导致季节性炎症细胞因子的产生，在受感染的ii型培养物中，编码IL-6的mRNA扩增约10倍。在评估中，单核细胞、单核细胞来源的树突状细胞和肺泡巨噬细胞在培养过程中并非没有被SARS-CoV感染的困难，且相对较弱干扰素细胞因子层对病毒暴露的反应[3.]。

同样，SARS-CoV-2刺突蛋白是一种强大的t细胞抗原，直接激活COVID-19会影响人来源的外周血单个核细胞(PBMCs)通过SARS-CoV-2肽在培养过程中，通常会产生辅助T 1 (Th1)相关细胞因子。然而，IL-6的制造并不总是由受启发的pbmc决定的。这一发现表明，直接抗原精确的t细胞激活可能不会导致IL-6的制造，它可以通过先天免疫细胞介导。基于细胞内细胞因子染色，外周CD14+CD16+单核细胞也参与炎症的产生细胞因子在COVID-19。然而，完全基于外周血单个核的未婚细胞RNA测序细胞从7例COVID-19病例和6例健康对照的pbmc中，目前未观察到外周单核细胞和淋巴细胞表达大量季节性炎症细胞因子，这表明循环白细胞不再充分解释COVID-19细胞因子台风。

这些表达结果应谨慎解释，因为许多关键免疫基因的转录物比不同基因表现出更大的变异和转录爆发。尽管如此，重症COVID-19的细胞因子台风似乎总体上是通过II类肺泡介导的细胞以及局部血液潴留细胞它们从外围流迁移到内部肺组织(4]。

参考文献

1. 刘勇，增田E, Blank MC，等细胞因子?介导的调节激活和抑制Fcγ受体在人单核细胞。白细胞生物学杂志2005;77(5): 767 - 76。

索引，谷歌学者，交叉参考

2. 刘峰，李志刚，李志刚，等Pirin是NF-κB的铁依赖性氧化还原调节因子。Proc National Aca science . 2013;110(24): 9722 - 7。

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3. 刘兰，魏强，林强，等。抗刺突IgG引起严重急性肺在急性SARS-CoV感染期间，巨噬细胞的反应会导致损伤。JCI洞察力。2019;4(4)。

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4. 刘宁，洪勇，陈荣国，等。新型冠状病毒肺炎患者血浆血管紧张素II升高率高及其性别差异:武汉某医院55例新型冠状病毒肺炎住院患者的分析medRxiv。2020.

谷歌学者，交叉参考