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糖基化是一种有用的合成技术来增加药用肽的生物利用度

Jaylin嘿*^*

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文摘

糖基化的肽是一种很有前途的技术,提高多肽药物吸收生物膜和改变他们的物理化学性质。本文讨论了几种glycoconjugate合成方法以及建立糖化肽治疗的最新进展。此外,糖基化的影响,克服目前的障碍肽运输的嘴巴和大脑进行了讨论。肽提供高的活动,目标特异性,低毒性,有限的非特异性和药物之间的相互作用,使它们可行的治疗各种疾病的候选人。曾多次尝试改善多肽药物的药理特性和运输效率目标区域,特别是通过non-parenteral方法。然而,肽的弱理化品质有效地阻止他们交付。更重要的是,生物障碍等波动的pH值在整个胃肠道(GIT)蛋白酶的存在,和物理障碍可以使口腔肽分布困难。生物细胞膜的磷脂双分子层,例如,防止多肽药物完全渗透至肠细胞。此外,充分吸收和快速分解蛋白水解酶进一步障碍造成的低口服生物利用度的肽(小于1 - 2%

介绍

糖基化的肽是一种很有前途的技术,提高多肽药物吸收生物膜和改变他们的物理化学性质。本文讨论了几种glycoconjugate合成方法以及建立糖化肽治疗的最新进展。此外,糖基化的影响,克服目前的障碍肽运输的嘴巴和大脑进行了讨论。肽提供高的活动,目标特异性,低毒性,有限的非特异性和药物之间的相互作用,使它们可行的治疗各种疾病的候选人。曾多次尝试改善多肽药物的药理特性和运输效率目标区域,特别是通过non-parenteral方法。然而,肽的弱理化品质有效地阻止他们交付。更重要的是,生物障碍等波动的pH值在整个胃肠道(GIT)蛋白酶的存在,和物理障碍可以使口腔肽分布困难。生物细胞膜的磷脂双分子层,例如,防止多肽药物完全渗透至肠细胞。此外,充分吸收和快速分解蛋白水解酶进一步障碍造成的低口服生物利用度的肽(小于1 - 2%)[1]。为了解决这些障碍,许多策略进行了调查,可以分为两类:(1)化学肽修改和(2)肽配方(包括吸收增强剂)。化学技术来提高治疗的药理肽包括糖基化、PEGylation lipidation和环化。化学修饰,如糖基的肽单位,可以产生各种属性的变化,包括构象配置,化学、物理和生物属性和函数。本文讨论了肽药物必须面对的挑战,以及糖基化的重要性作为一个肽交付技术及其用于治疗性多肽的开发。它也给信息如何让glycoconjugates综合。添加碳水化合物半个肽改变他们的生理特点,也许提高生物利用度。糖基化肽有几个优点,包括:(1)针对特定器官和改善组织,biodistribution(2)通过生物膜,提高渗透(3)增加代谢稳定性和降低清除率,(4)受体结合,(5)保护氨基酸侧链氧化,和(6)维护和稳定肽的物理性质,如降水、聚合和热能和动能变性。通过瞄准葡萄糖转运蛋白表面的生物膜,sugar-peptide结合还可以启用主动运输的改性物质穿过细胞膜。糖基化的有益作用原生肽的药代动力学性质导致其口服吸收和生物利用度的改善。糖基化与N - N和O链接和Olinked糖基化,包括附件多肽链的碳水化合物,是一个自然的过程。Co-translational或翻译后病变可以用来实现这一粘附。天冬酰胺残留引起的组胺N-linked糖基化,导致酰胺键的创建。原子氧对丝氨酸或苏氨酸残基侧链的形式与碳水化合物醚连接那一部分的O-linked糖肽。糖肤糖蛋白可以通过化学合成和chemo-enzymatic技术[2]。绕过这一挑战,收敛(fragment-condensation)等方法对树脂与糖肽和·兰斯伯里aspartylation作为替代品。因为O-glycosylation用这种方法是不可能的,收敛的方法主要是用于N-linked糖肽合成。glycosylamine单元连接到一个免费的Asp残留在这些肽氨基酸缩合的收敛方法。收敛的主要缺点技术包括肽racemisation aspartimides的糖和生产。为了减轻这些缺点,制定了一些解决方案。2-phenylisopropyl保护组采用正交处理产生糖基化网站对树脂耦合的大型高甘露糖低聚糖肽为了防止aspartamide生产对树脂收敛合成[3]。使用烯丙酯和4 - [N - [1 - (4 4-dimethyl-2 6-dioxocyclohexylidene) 3 - methylbutyl]氨基]苄(Dmab)保护组N-linked糖肤的天冬氨酸残基可以提高收益率。由化学物质除了O -糖基化和N-linked糖基化,几个化学方法将碳水化合物单位不同的n端氨基酸残基的多肽序列已经开发出来。一个例子异头碳的碳水化合物是由乙酸和改变与分子的n端NAPamide通过许可证是半乳糖的共轭分子的n端促黑激素八肽模拟(NAPamide)。

糖基化的chemoenzyme Chemo-enzymatic方法是有效的工具实现高效复合碳水化合物的合成和化学合成的灵活性相结合的部位,stereo-selectivity enzymecatalyzed流程。这些方法尤其适合复杂的化学合成,如生产唾液acid-containing多肽化合物或低聚糖的附件。最广泛的利用糖类的酶方法Endo-N-Acetylglucosaminidases (ENGases),糖基转移酶,Oligosaccharyltransferases (OST)。在一个步骤中,ENGases能够对夫妇一个完整的低聚糖GlcNAc-containing肽或蛋白质作为一种高效的受体。ENGases转糖基作用的活动,可以把oligosaccharyl发布的一部分,一个适当的受体,产生一个新的糖肽,除了糖苷键的水解(裂开的壳二糖核心N-linked聚糖两GlcNAc残留物)。Endo-A(节细菌属)和Endo-M(从毛霉菌hiemalis)两个普遍ENGases过程oxalines捐赠者和附加他们GlcNAc衍生品作为受体,分别。EndoA高度high-mannose N-glycans与GlcNAc残留多种受体,而Endo-M高度三种不同类型的N-glycans (high-mannose类型、混合类型和复杂类型)。虽然每个酶的转糖基作用活动是不同的,他们的水解活动往往导致产品水解,这限制了它们的使用在糖类方法[4]。通过附加一个monosaccharyl残渣,糖糖基转移酶可以延长链。- (1,3)-NAcetylglucosaminyltransferase脑膜炎meningitides酶,采用共轭GlcNAc残留的半乳糖endomorphin-1和脑啡肽衍生品。 Another glycosyltransferase developed from Neisseria meningitides, Lipopolysaccharyl-1,4-galactosyltransferase, has been used to bind the galactose unit (Gal) to the terminal lactose residue of lipooligosaccharide. To increase the metabolic stability of the peptide and target the asialoglycoprotein receptor, LgtC was utilised to link the Gal residue to a glycosylated enkephalin (ASGPR). High regio- and stereo-specificity without the requirement for protective groups are among the benefits of utilising glycosyltransferases for glycosyl unit attachment. It is difficult to separate the glycopeptide substrates from the glycosyltransferase in the reaction mixture in a straightforward manner. The attachment of the polyethylene glycol (PEG) moiety to the N-terminal of Mucin1 (MUC1) via SPPS has been found to be an effective approach for facilitating site-specific enzymatic glycosylation of肽和最终的产品。多肽药物的物理化学性质有很大的影响在他们的体内药动学特征和代谢的命运。肽链可以糖化分子稳定和改善其改变其形状。他们发现修改仓鼠朊病毒与其他糖分子肽,如甘露糖、半乳糖、和N-acetylgalactosamine (GalNAc),有丰富的对多肽链的结构特性的影响。Mannosylation朊病毒的抑制淀粉样原纤维的生产(一种聚合),显示这个糖项朊病毒肽有anti-aggregation活动[5]。肽结构中的糖基单元的位置已被证实能发挥重要作用在修改肽链的构象,这可能影响肽的生物属性修改。GalNac绑定Thr6和Thr21降钙素肽,例如,破坏整个肽的螺旋形状,导致受体亲和力、生物活性下降。由于酶分解,内生肽有短半衰期的生物环境。糖基化可以帮助肽与他们的可怜的药理特性以及它们的药用功效。位置、类型和数量的碳水化合物都是重要元素在增强药理属性的修改肽以及影响其生物作用。61肽受体相互作用,biodistribution和糖化的药理作用肽都可以影响糖基单元的位置与肽有关。由于酶分解,内生肽有短半衰期的生物环境。糖基化可以帮助肽与他们的可怜的药理特性以及它们的药用功效。位置、类型和数量的碳水化合物都是重要元素在增强药理属性的修改肽以及影响其生物作用[6]。肽受体相互作用、biodistribution和糖化的药理作用肽都可以影响糖基单元的位置与肽有关。当碳水化合物与单位肽在正确的位置,原生肽的目标受体的亲和力是保存下来,使肽口服活跃。对于Oglycosylated降钙素类似物,糖基化的site-dependent效果检查,发现糖基化改变构象和降钙素的生物活性site-dependent方式。在大鼠中,不同的碳水化合物对肾血管加压素的影响交货了。glucosylated和mannosylated抗利尿激素有更高的肾比galactose-modified等效吸收,导致低肽间隙。体外,glucosyl mannosyl轭合物被发现是有选择性地附着在肾微粒体膜,增强肽的肾吸收[7]。Glycotargeting,也称为carbohydrate-mediated交付,是一种方法,它使用某些器官细胞表面识别目标。碳水化合物是很好的候选人receptor-targeted肽政府因为他们的受体,称为凝集素受体,在多种细胞的膜,包括肝脏、肿瘤、肾细胞。因此,药用化合物与碳水化合物共轭单元可以得到这些受体和内化进入细胞。ASGPR的凝集素受体识别半乳糖和半乳糖残基的糖蛋白和肝脏肝细胞表面的表达。肽可以通过针对ASGPR被运送到肝细胞。据报道,glycotargeting可以用于目标肾脏和大脑[8]。