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一些水合物的熔合、升华和蒸发焓

*通信:

Surov签证官RAS G.A. Krestov溶液化学研究所，Akademicheskaya St.， 1,153045, Ivanovo，俄罗斯，
电话:8 (4932) 33-62-59;传真:8 (4932)33-62-37;电子邮件: (电子邮件保护)俄文

摘要

测定了一些腙的熔化焓、升华焓和蒸发焓。证明了热重法测定所研究化合物蒸发焓的有效性。利用Hirshfeld表面研究了水合物分子晶体的堆积模式和分子间相互作用。

关键字

腙;Hirshfeld曲面分析;升华焓;熔化焓;蒸发焓

简介

蒸发焓和升华焓的测量与饱和蒸汽压的间接测量方法的评估密切相关。最近，出现了描述饱和蒸汽压测量的出版物有机使用热重法测定的化合物[1-3.］．该实验基于蒸发和升华为零级动力学过程的概念。因此，在蒸发的自由表面保持不变的情况下，等温条件下由蒸发引起的质量损失率应该是恒定的。在热分析方法中，热重法作为研究物质升华和蒸发过程的一种快速可靠的方法，已显示出其优势。传统的蒸汽压评估方法虽然足够准确，但需要较长的时间。热重法具有以下优点:一是应用的设备是标准的工业生产设备;二是所需样本量小，三是实验时间短。

升华焓可以用公式1和3来估计[4］．

(1）

（2）

（3）

这里T_付家是熔点;是一个实验的平均温度;c_{pl estd}(298.15 K)和c_{pc estd}(298.15 K)分别为参考温度298.15 K下液相和固相的热容，采用群相加法估算[5］．

将Δ的值代入式(3)，计算调整至298.15 K的升华焓_子H_米(T_付家)由式(1)得到。因此，由式(1和3)可以重新计算从熔化温度到参考温度298.15 K的升华焓。式(3)同样可用于调整在平均温度下获得的升华焓的实验值到参考温度298.15 K。

本工作的主要目标是研究一系列密切相关的结晶水螅带的升华和蒸发过程的热力学方面，并探索分子晶体中热化学性质与分子间相互作用之间的相关性。

实验部分

材料

研究的化合物图。1属于杂环腙类，具有抗结核活性[6］．这些化合物对核糖核酸还原酶表现出一定的抑制活性和抗凝血活性[7］．

所研究的腙的化学合成，PH 22 (CA指数名称:2-吡啶羧基醛，2-吡啶基腙)，PH 22-41(苯甲醛，2-吡啶基腙)，PH 22-43(2-吡啶羧基醛，2-吡啶基腙)和PH 22-44(3-吡啶羧基醛，2-吡啶基腙)，是通过类似于前面描述的程序来进行的[7］．所有检测的腙都是由各自的醛和肼按化学计量量缩合而成，并由甲醇反复再结晶纯化[8］．重结晶后的成品在室温真空下干燥至质量恒定。上述步骤重复了几次。此外，腙在高真空升华使用温度梯度炉纯化。采用薄层色谱、差示扫描电镜(DSC)等方法检测样品纯度核磁共振(表。S1及SI) [9，10］．

实验和计算方法

采用DSC 204 F1 Foenix差示扫描热流量热仪(Netzsch, Germany)测量熔合温度和熔合焓。量热实验在室温下进行大气超纯级干燥氩气(氩气含量，99.998%)，流速为15 ml min^－1加热速率为10 K min^－1使用标准铝坩埚。研究的样品被放置在盖子上有孔的压铝坩埚中。一个空的铝坩埚作为比较样品。所有DSC测量都是根据两个空坩埚获得的信号基线进行的。通过测量标准体系(Hg、C、C)的相变焓和温度来校准量热计的灵敏度₆H₁₂C₆H₅C₆H₅,先_3., RbNO_3.In, Bi, Sn, Zn, KClO₄,中海)。测温精度为0.1 K;相变焓的测量精度为0.4 Jg^－1．称重精度为±0.001 mg (Sartorius M2P天平)。

使用TG 209 F1 Iris热微量天平(Netzsch Geratebau GmbH, Germany)，使用截面积为4.064 × 10的铂坩埚，对蒸发过程中的饱和蒸汽压进行了热重估计⁷米²在一个大气干燥的氩气。每个实验的起始样品重量约为20毫克。样品质量测量精度为1×10⁷g。

真空中自由汽化的朗缪尔方程将质量损失率与饱和蒸汽压联系起来。

（4）

这里-dm /dt是单位面积的质量损失率;P为蒸汽压，单位为Pa;米是蒸汽的分子量;R气体是常数吗?T为K的实验温度，α为蒸发系数(通常取真空中的单位)。

样品被放置在具有平行壁和确定表面积的坩埚中。测量可以在等温和线性上升的温度条件下使用惰性大气仪器在环境压力下吹扫。

在物质在环境压力下而不是在真空中挥发成流动气流的情况下，α不能再被假设为单位。对式(4)进行变换得到:

P = kν (5)

在这里P对ν的曲线是一系列已知蒸汽压的化合物的直线(不管化学结构如何)，前提是样品不存在固相、液相或气相。例如，苯甲酸可以作为参考。换句话说，k不取决于样品，而只取决于设备，因此可以找到校准常数k，然后确定未知材料的蒸汽压。

苯甲酸在热重分析中被用作一种校准材料，以帮助对因其所谓的“理想行为”而升华、蒸发或两者兼而有之的物质进行热表征[11］．这种行为是指具有良好特征的熔点和蒸发或升华行为。

应用Clapeyron-Clausius方程计算升华焓或蒸发焓，或应用Antoine方程计算给定温度范围内的蒸汽压，可以进一步分析所研究化合物的蒸汽温度依赖性。

在载气流量分别为25、50和100 ml min的条件下，用苯甲酸校准用于测量式(5)中k常数的热微量天平¹加热速率为2.5、5和10 K min¹．加热范围从室温到523 K。苯甲酸蒸气压随温度的变化由安托万方程表示为:

log P (Pa) = A - B/ (C + T) + 2.12483 (6)

式(6)中A、B、C为汽化过程在一定温度范围内有效的安托万常数。对于苯甲酸，温度从405至523 K的A、B、C值为7.80991;2776.12;-43.978，分别为[2］．

应用式(5)，P对ν的线性依赖关系被绘制出来，其斜率等于k(图S1和SI)。确定了氩流量为50 ml min时热重实验的最佳模式¹加热速率5 Kmin¹．在这种情况下，系数k为(1.11±0.013)× 10⁵J^1／2K^1/2摩尔^1/2．利用Clapeyron-Clausius方程，由lnν对1/T的依赖关系斜率计算苯甲酸的蒸发焓:

常数(7）

这里常数指的是截距;R气体是常数吗?T实验温度在吗是蒸发焓。苯甲酸的蒸发焓为65.5±0.2 kJmol¹在平均温度424 K(图S2和SI)下，与公布的值(平均值66.08±2.0 kJmol)吻合较好¹在相同温度下)[11］．利用式(5)，校准常数k进一步用于计算腙的饱和蒸汽压。

采用克努森积液法进行升华实验。该装置和实验过程的详细描述已在前面给出[12，13］．简而言之，实验积液装置采用真空装置设计，泵送容积内残余压力不高于1 ×10⁴Pa。实验槽由不锈钢制成，内部体积约为4 cm3。样品表面积与积液孔面积之比为100比300。积液池温度由热电偶电池和双回路温度调节器维持，精度为±0.1K。蒸汽压由样品质量损失通过克努森方程计算得到。

ACD/Labs软件用于估计所研究化合物的蒸汽压[14］．利用crystal Explorer 2.1软件对所研究的腙进行分子晶体结构分析[15］．

结果与讨论

在本研究中，通过实验确定了在熔点以下和高于熔点的宽温度范围内，腙的饱和蒸汽压的温度依赖性。图。1，显示了所研究化合物的lnP随倒数温度的变化曲线。

利用克拉珀龙-克劳修斯方程，计算了实验范围内平均温度下的升华焓和蒸发焓(表1)．

表1．所研究化合物的熔化焓、升华焓、蒸发焓和熔点的实验值。¹

实验数据的线性方程lnP (Pa) = a + b/T (K)的参数以及用ACD/Labs软件估算的平均升华焓和平均蒸发焓如表所示。S2 (SI)， ACD/Labs软件被广泛使用(例如，在REGISTRY这样的数据库中)来描述化合物并估计其未知或未充分研究的物理化学性质。预测是由各种形式的结构和输入产生的。用户可以在ASD/Labs界面中绘制结构，从ACD/ChemSketch中粘贴结构，上传SMILES字符串，或在内置字典中查找化合物。

很明显，与实验值相比，升华焓和蒸发焓的估价值分别被低估和高估。但所研究化合物的熔点和熔合焓与文献数据吻合较好[8) (表1。)．

在参考温度298.15 K下的升华焓和蒸发焓以及所研究化合物的热容估价值给出表。2。

表。2。升华焓重新计算到标准温度298.15 K以及所研究化合物的估计热容¹

从表。2，值Δ_子H_米(298.15 K)由Δ的实验数据计算得出_子H_米由式(3)和Δ的实验结果得到_{特许经销商}H_米和Δ_付家H_米(T_付)由式(1 - 3)得到的结果是一致的。

升华热力学特性取决于化合物的晶体结构。有很多努力旨在确定的关系分子晶体的晶体结构与升华焓之间的关系。此外，热化学特性(如熔合焓和温度)在制药中经常被用作模拟晶格的参数(因为它们很容易获得)[17-19］．在过去几年中，利用基于Hirshfeld曲面的工具分析分子晶体结构已迅速得到普及[20.］．研究表明，利用Hirshfeld曲面分析分子间相互作用，可以定量比较不同类型的分子间接触对晶体堆积的贡献[LD乐动体育官网21］．希斯菲尔德表面提供了一种通过对短接触或长接触进行颜色编码来可视化分子间相互作用的方法，颜色强度表示相互作用的相对强度。LD乐动体育官网二维指纹图补充了这些表面，定量地总结了分子在晶体中经历的分子间接触的性质和类型。LD乐动体育官网这些由Hirshfeld曲面三角剖分生成的图，将曲面上的点的比例描述为从点到曲面内外原子核的最小距离的函数[22］．

本研究中使用的三个表面为d_e，是表面到距离表面最近的原子外部的距离，di是表面到距离表面最近的原子内部的距离，d_规范，这是考虑到适当原子的范德华半径(vdW)的归一LD乐动体育官网化接触距离[23］．d_规范表面以红白蓝配色方案描绘，其中红色突出比vdW触点短，白色突出围绕vdW分离的触点，蓝色突出比vdW触点长。LD乐动体育官网也作d_规范d是对称的_e和d_我，表面描绘了供体和受体的密切接触。LD乐动体育官网

1数据。-4显示了d_规范所研究的腙的表面，以及它们相应的指纹图。(不幸的是，PH 22-41的晶体结构在文献和剑桥晶体数据库中是不可用的[24])。

这些地块最明显的特征是(图。2-4)为它们关于对角线的伪对称性，其中d_我= d_我，这些点的范围相对有限(在很短或很长的距离上都没有发现，PH值22除外)，颜色相当均匀(表明大多数d_我和d_e在这个晶体中出现的频率几乎相同)，两个尖锐的特征指向图的左下角。图的伪对称性是Hirshfeld曲面紧密堆积的直接结果，这保证了在曲面相互接触的地方，两个点(d_我d_e)及(d)_ed_我)会出现在2d图上。因此，较低的两个尖锐的特征在图。2-4(b)对应于氢键受体(其中d ._我> d_e)和另一个氢键供体(其中d_e> d_我)．指纹图显示了预期的氢键峰值，在这种情况下，分子之间的N - h…N相互作用，在晶体中形成二聚体之字形图案。在所有情况下，最短的接触几乎是相同的氢键延伸到(dLD乐动体育官网_我d_e) =(0.8, 1.2)(对应h键距离为2.0 Å)。

里面的情节图。2-4S (c)仅描述H…H接触(从简单的紧密堆积LD乐动体育官网思想来看)，且d和d的接触范围相对较宽_我和d_e(在这两种情况下，大多数点都在1.0和2.2之间Å)。在所有情况下，最短的接触很LD乐动体育官网明显非常接近1.2 Å，这是普遍公认的氢的范德华半径[28］．哪怕是粗略的一瞥图。2-4表明水合物不会产生相同的2D图，并且存在可识别的相似性和差异。人们可以进一步详细地探索这些图，因为有可能将它们的几个最明显的特征与晶体内的短和长分子间接触联系起来。LD乐动体育官网红色(或绿色)条纹大致沿对角线反映了Hirshfeld表面上的大部分点，这些点涉及相邻分子之间几乎头对头的H…H接触(即几乎线性的C-H…H - c方向)。LD乐动体育官网这一特点在年的所有情节中都很明显图。2-4(c)，虽然PH值22不发音。PH 22的图(参考代码DEBFIZ)实际上与其他水合物的图有很大不同，不仅在上述区域，而且在d_我或维_e大于2.2 Å。DEBFIZ (图。2.)显示一条蓝色的长尾巴，d_我> 2.2 Å， d_e> 2.2 Å在某些点上，这个距离比任何观测到的其他水合物都要大得多。这一特征可以通过DEBFIZ (C)晶格中存在水分子来确定₁₁H₁₀N₄H·2.5₂O).这些区域的点状图反映了相对较少的点，但这些点距离相当大，是由晶体中DEBFIZ与水分子之间的长时间接触引起的。LD乐动体育官网

碳-氢相互作用的指纹图图。2-4(d)与N-H和H-H相互作用显著不同，并显示出许多新特征，最引人注目的是在每个图的左上和右下出现了“翅膀”。这一特征可以很容易地识别为晶体中C-H…π相互作用的结果，它反映了所研究的腙的芳香性。左上方的翅膀(d_我< d_e)对应于C-H供体周围表面的点，而右下角的点(d_e< d_我)对应π受体周围的表面，在这种情况下是双碳碳键。对于PH 22-43(参考代码HUKFIC)，这些特征非常清晰。正在研究的腙是“夹心人字形”结构的例子，其中二聚对以人字形方式排列。因此，C-H相互作用指纹图显示了一个显著的额外特征，即以d为中心的蓝绿色区域_e= d_我≈2.0 Å，接近碳的范德华半径[28]，它源于平行腙分子之间显著重叠的出现，π…π叠加PH 22-43的开始。

二维指纹图也可以被分解，以给出存在的每种相互作用对希斯菲尔德表面积的相对贡献，称为“接触贡献”。LD乐动体育官网图。5，描绘了所研究的水合物的熔点、熔合焓和蒸发焓以及N-H、C-H和H-H相互作用的百分比贡献图。

在药物传递方面，熔点和溶解度都受到分子间相互作用的影响，并与融合焓有关。一般来说，分子间相互作用强的化合物熔点高，熔合热高，反之亦然低溶解性。事实上，在研究的腙系列中，通常，N-H相互作用与熔合热相关，并且在具有最高熔合热的化合物中观察到最高的N-H贡献。另一方面，熔点和蒸发焓的降低对应于H-H相互作用的普遍减少。

结论

众所周知，升华焓不是可加的，因为它们是蒸发焓和聚变焓的和。但在这里我们可以看到，密切相关的化合物具有几乎相同的升华焓。然而，在这一系列化合物中，熔合焓的增加几乎完全被蒸发焓的减少所补偿。Hirshfeld表面分析(不幸的是，只有三种结构可用)表明，增加熔化焓与增强N-H的倾向有关。而蒸发焓的降低对应于H-H相互作用的减弱。反过来，π…π相互作用似乎对腙的热化学特性影响不大。这是非常清楚的，因为在晶格中，当分子平面相互垂直时，腙以人字形方式堆积。换句话说，聚变焓的增加是由N-H引起的氢键的增加决定的。N相互作用，而蒸发焓仅仅取决于熔体密度(在熔体中保存的短程分子间接触)。LD乐动体育官网

新药的初步选择要求开发新的高效的理化分析方法。估计热力学特性(如溶解度)需要精确地确定所研究化合物的蒸发焓。在这项研究中，测量了一些腙的熔合焓、升华焓和蒸发焓。证明了热重法测量腙的饱和蒸汽压的能力，并确定了腙的蒸发焓。采用几种实验方法进行的热化学分析为所研究化合物的热特性提供了一致可靠的信息。对水合物的Hirshfeld表面分析表明，指纹图迅速传达了这一系列相关结构之间的显著差异和相似之处，似乎它们将是更传统工具(如晶体堆积图)的有用补充。此外，同时热化学和希斯菲尔德表面分析广泛系列的相关化合物与可用的晶体结构将揭示的关系分子晶体中的分子间相互作用与热化学性质之间的关系。

相关的内容

支持信息:样品纯度分析结果;基于苯甲酸的Langmuir方程常数的计算苯甲酸蒸发焓的计算实验和估计数据的升华焓和蒸发焓的平均值;用Knudsen积液法推导压力的实验数据用热重法得到的压力实验数据。该材料可通过http://pubs.acs.org免费获得。

利益冲突

作者声明没有竞争的经济利益。

确认

作者要感谢Perlovich GL博士和Schaper KJ博士为调查提供的水合物样本。

缩写

ph22: 2-吡啶羧基醛，2-吡啶基腙。

PH 22-41:苯甲醛，2-吡啶基腙。

PH 22-43: 2-吡啶羧基醛，苯腙。

PH 22-44: 3-吡啶羧基醛，2-吡啶基腙。

TLC:薄层色谱法。

差示扫描量热法。

核磁共振:核磁共振。

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