研究

数量:12 (3)DOI: 10.37532 / 2277 - 288 x.2022.12 (3) .184

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设计、合成一种新型n -苯并咪唑衍生品

*通信:

Souleymane Coulibaly实验室的宪法和反应的物质,在这里物质的结构和技术,科学大学Felix Houphouet Boigny,阿比让,象牙海岸;电子邮件:souleydestras@yahoo.fr

文摘

含苯并咪唑杂环化合物脚手架是极大的兴趣,因为他们代表了一个重要的类的各种合成化合物有有益的生物活性。在本文中,合成新的n -苯并咪唑衍生物4 a - c, 5 a - c, a - c 6、7 c, 8 a - b和9。这些化合物被首先设计合成苯并咪唑衍生物(3 a - c)。3导数之间的缩合反应得到4 - nitroorthophenylenediamine和甲酸乙酯盐酸的存在。3 b和3 c产品通过甲基化2 2-mercaptobenzimidazole及其5-nitro导数甲基碘的作用2 b的乙醇。反应的衍生品(3 a - c)与各种功能化卤化物在基础培养基导致n -苯并咪唑衍生品。使用dihalogenated化合物分子的复制。合成化合物的结构特征是1 h、13 c核磁共振(NMR)谱,质量和高分辨率光谱法(,8经)分析。

关键字

苯并咪唑、缩合、功能化卤化物、基本媒介,n -苯并咪唑

介绍

苯并咪唑的支架是一种重要的杂环作为药物药效基因数。这是一个特别感兴趣的话题药物化学与制药或生物分子的发展应用。事实上,有几个衍生品市场。噻苯咪唑、阿苯达唑、甲苯咪唑和flubendazole用作驱肠虫剂,用兰索拉唑和奥美拉唑作为质子泵抑制剂,和阿司咪唑是抗组胺剂药物。结构性变化在这枚戒指已导致许多衍生品等生物活性抗氧化(1- - - - - -2),抗菌3- - - - - -7],抗病毒药物,包括抗艾滋病[6-10年),抗炎11- - - - - -14,抗癌15- - - - - -19和抗高血压20.,21]。所有的结构变异,这些影响1、2和5的位置是最重要的。外观,取向或优化的生物属性取决于取代基的性质在这些位置22]。考虑替换这些职位的重要性,这项工作表明新的n -苯并咪唑衍生物与thiomethyl组2的位置和/或在5硝基位置。替换在1的位置受5-nitroimidazoles的化学类、抗生素、灭滴灵是领导者图1

材料和方法

溶剂和试剂质量高,来自奥尔德里奇化学或费舍尔科学(法国)。的反应是紧随其后的是薄层色谱板默克60 F254硅胶板和显示使用紫外线灯(6 W, 254海里,和/或365海里)。产品的净化进行了默克G60硅胶柱。熔点(m。p°C)测定使用温度梯度(40°C - 265°C) Kofler板凳上。

所有化合物的核磁共振(NMR)谱(1 h和13 c记录布鲁克300推进装置与氘氯仿(CDCl3)、丙酮(Acetone-D6)和二甲亚砜(DMSO-D6)作为溶剂,而四甲基硅烷(TMS)被用来作为内部标准化学位移在ppm(δ)表示。的核磁共振光谱描述使用以下符号:年代(单线态)、d(紧身上衣),dd(双偶极子)、t(三联体)、问(成套),m(多重态),br(广泛)。质谱是记录在JEOL JMS DX300光谱仪在ESI模式(电喷射/ quadripolar电离或应急服务国际公司的质量)。

合成5-nitro-1H-benzimidazole (3)

4-nitro-orthophenylenediamine的混合物(方程1 A - b)(1情商,更易与33),30毫升的甲酸乙酯和6毫升盐酸回流受到磁搅拌48小时。冷却后的反应介质,盐酸中和碳酸钾(K2CO3)。获得的沉淀过滤,然后用己烷清洗。化合物3得到的紫粉95%的收益率,m。p = 217 - 219°C。1 h核磁共振(DMSO-D₆,300 MHz),δ(ppm): 12.36 (1 h, NH), 8.29 - -7.76 (m, 4 h, HAr)。13 c核磁共振(DMSO-D₆,75 MHz)δ(ppm): 145.15, 144.39, 136.49, 132.58, 120.08, 115.37, 111.6。,8经(ESI) Calc. C7H5N3O2 (M + H +) = 164.038 = 164.041。

一般方法的合成化合物2

o-phenylenediamine的解决方案(1情商,46更易)在15毫升的二甲基甲酰胺(DMF)在冰浴冷却,二硫化碳(c₂)(5情商,231更易)是一滴一滴地补充道。混合物在室温下搅拌在24至48 h,然后添加了200毫升的水。导致沉淀过滤,用水洗了好几次,干在烤箱(80°C)。原油在水/乙醇混合再结晶(50/50)。

2-mercaptobenzimidazole (2)

反应时间:24小时。米色晶体,收益率= 82%,m。p > 265°C。1 h核磁共振(DMSO-D₆7.16 - -7.01 (m, 4 h,哈哈),3.37 (1 h, SH)。13 c核磁共振(DMSO-D₆Calc. C₇H₆N₂年代(M + H +) = 151.025 = 151.028。

5-nitro-2-mercapto-1H-benzimidazole (2 b)

反应时间:48 h,橘色晶体,收益率= 92%,m。p = 264°C - 266°C。1 h核磁共振(DMSO-D₆,300 MHz)δ(ppm): 12.54 (1 h, NH), 8.30 - -7.50 (m, 4 h, HAr), 2.50 (1 h, SH)。13 c核磁共振(DMSO-D₆,75 MHz)δ(ppm): 171.49, 142.48, 137.29, 132.15, 118.82, 109.11, 104.56。,8经(ESI) Calc. C₇H₅N₃O₂年代(M + H +) = 196.010 = 196.0415。

一般的合成方法2-thiomethyl-1H-benzimidazole (3 b和c)

来化合物26.66(1情商,更易)溶解在10毫升无水乙醇,添加碘甲烷(1.1情商,7.33更易)。磁力搅拌下的混合物被带到回流。反应是紧随其后的是薄薄的一层色谱法(TLC) 7 h。年底的反应,乙酸乙酯被添加到混合物中。然后得到沉淀,过滤和溶解在乙醇。

添加30%碳酸氢钠溶液混合导致一个新的沉淀过滤,用水洗,拧干放在烤箱里

2-thiomethyl-1H-benzimidazole (3 b)

棕色粉末,收益率= 67%,m。p = 210 - 212°C。1 h核磁共振(DMSO-D₆,300 MHz)δ(ppm): 13.5 (1 h, NH), 7.67 - -7.64 (m, 2 h, HAr), 7.46 - -7.43 (m, 2 h, HAr), 2.91 (s, 3 h, SCH3)。13 c核磁共振(DMSO-D₆,75 MHz)δ(ppm): 152.72, 132.12, 125.11, 112.85, 14.91。,8经(ESI) Calc. C₈H₈N₂年代(M + H +) = 165.041 = 165.045

2-thiomethyl-5-nitro-1H-benzimidazole (3 c)

黄色粉末,收益率= 83%,m。p = 218 - 220°C。1 h核磁共振(DMSO-D6 300 MHz)δ(ppm): 10.5 (1 h, NH), 7.3 - -8.5 (m, 3 h, HAr), 2.70 (3 h, CH3)。13 c核磁共振(DMSO-D₆,75 MHz)δ(ppm): 144.25, 141.70, 139.75, 117.55, 112.98, 109.92, 13.68。,8经(ESI) Calc. C₈H₇N₃O₂年代(M + H +) = 210.026 = 210.028。

一般程序的合成n -苯并咪唑

苯并咪唑衍生物(3得了)(1情商,6更易溶解在10毫升的DMSO溶液,添加了碳酸钾(2 eq, 12更易)和功能化2-chloroethanol卤化物(4情商,更易与24日)。混合物加热到50°C和磁力搅拌反应被薄层色谱监测。反应结束时,这些混合物然后用50毫升的水稀释。二氯甲烷的混合物提取(2 x 50毫升),干在硫酸镁和溶剂蒸发。残留物被柱纯化色谱法硅胶。

(2)- 5-nitro-1H-benzimidazol-1-yl乙醇(4)

反应时间:4 h,橘色晶体,收益率= 52%,m。p = 98°C - 100°C。1 h核磁共振(Acetone-D₆,300 MHz)δ(ppm): 8.62 - -7.80 (m, 4 h, HAr), 4.56 (1 h,哦),4.52 (t, J = 5.10赫兹,2 h, CH2N), 3.99 (t, J = 5.10赫兹,2 h, CH2OH)。13 c核磁共振(Acetone-D₆,75 mhz)δ(ppm): 149.06, 120.50, 118.61, 117.80, 116.63, 111.79, 108.57, 61.47, 48.69。,8经(ESI) Calc. C₇H₅N₃O₂年代(M + H +) = 208.064 = 208.061。

(2)- 2-thiomethyl-1H-benzimidazol-1-yl乙醇(4 b)

反应时间:24小时,橘色晶体,收益率= 75%,m。p = 136°C - 138°C。1 h核磁共振(DMSO-D₆,300 MHz)δ(ppm): 7.46 - -7.55 (m, 2 h, HAr), 7.13 - -7.17 (m, 2 h, HAr), 5.00 (t, J = 5.40赫兹,1 h,哦),4.17 (t, J = 5.70赫兹,2 h, CH2N), 3.68 - -3.73 (m, 2 h, CH2O), 2.71 (3 h, CH3)。13 c核磁共振(DMSO-D₆,75 MHz)δ(ppm): 152.48, 142.92, 136.75, 121.21, 121.14, 117.31, 109.75, 59.14, 46.25, 14.35。,8经(ESI) Calc. C₁₀H₁₂N₂操作系统(M + H +) = 209.067 = 209.071。

(2)- 2-thiomethyl-5-nitro-1H-benzimidazol-1-yl乙醇(4 c)

反应时间:24小时,黄水晶,收益率= 72%,m。p = 152°C - 154°C。1 h核磁共振(DMSO-D₆,300 MHz)δ(ppm): 7.5 - -8.5 (m, 3 h, HAr), 5.00 (t, J = 5.40赫兹,1 h,哦),4.3 (m, 2 h, CH2N), 3.7 (m, 2 h, CH2O), 2.70 (3 h, CH3)。13 c核磁共振(DMSO-D₆,75 MHz)δ(ppm): 162.23, 155.52, 147.37, 136.38, 117.13, 112.87, 110.03, 106.56, 59.00, 47.00, 14.28。,8经(ESI) Calc. C₁₀H₁₁N₃O₃年代(M + H +) = 254.052 = 254.049。

Bis (5-nitro-benzimidazol-1-yl)甲烷(5)

反应时间:4 h,黄水晶,收益率= 71%,m。p > 266°C。1 h核磁共振(Acetone-D6 300 MHz)δ(ppm): 8.62 - -7.80 (m, 8 h, HAr), 6.74 (2 h, CH2)。13 c核磁共振(Acetone-D₆,75 MHz)δ(ppm): 149.25, 147.70, 143.54, 132.14, 120.26, 115.98, 107.77, 148.06, 142.74, 137.01;118.85,118.12,111.32,52.87。,8经(ESI) Calc. C₁₅H₁₀N₆O₄(M + H +) = 339.076 = 339.074

Bis (2-thiomethyl-1H-benzimidazol-1-yl)甲烷(5 b)

反应时间:2 h,棕色粉末,收益率= 76%,m。p = 262°C - 264°C。1 h核磁共振(DMSO-D₆,300 MHz)δ(ppm): 7.64 - -7.61 (m, 2 h, HAr), 7.45 - -7.42 (m, 2 h, HAr), 7.22 - -7.18 (m, 4 h, HAr), 6.61 (2 h, CH2), 2.77(年代,6 h, 2 CH₃)。13 c核磁共振(DMSO-D₆,75 MHz)δ(ppm): 152.60, 142.66, 135.53, 121.94, 121.85, 117.74, 109.37, 52.36, 14.36。,8经(ESI) Calc. C₁₇H₁₄N₆O₄年代₂(M + H +) = 341.052 = 341.055。

Bis (2-thiomethyl-5nitro-1H-benzimidazol-1-yl)甲烷(5 c)

反应时间:3 h,黄水晶,收益率= 68%,m。p = 258°C - 260°C。1 h核磁共振(DMSO-D₆,300 MHz)δ(ppm): 8.48 - -7.08 (m, 6 h, HAr), 6.64 (2 h, CH₂),2.73(年代,6 h, 2 CH₃)。13 c核磁共振(DMSO-D₆,300 MHz)δ(ppm): 150.13, 148.65, 142.49, 133.02, 122.13, 117.08, 107.01, 148.29, 143.61, 138.05, 119.03, 119.89, 113.07, 53.96, 14.26。,8经(ESI) Calc. C₁₇H₁₆N₄年代₂(M + H +) = 430.052 = 430.056。

(1)- 2-chloroethyl 5-nitro-benzimidazole (6)

反应时间:5 h,米黄色粉末,收益率= 62%,m。p = 132°C - 134°C。1 h核磁共振(Acetone-D₆,300 MHz)δ(ppm): 8.50 (1 h, CH = N), 4 8.64 - -7.89 (m, 3 h, HAr), 4.94 (t, J = 5.7赫兹,1 h, CH₂),4.87 (t J = 5.7赫兹,1 h, CH₂bN), 4.20 (m, 2 h, CH₂Cl)。13 c核磁共振(Acetone-D₆,75 MHz)δ(ppm): 148.86, 120.93, 118.96, 118.20, 116.92, 111.62, 108.33, 44.00。,8经(ESI) Calc. C₉H₈N₃O₃Cl (M + H +) = 226.031 = 226.034。

(1)- 2-chloroethyl 2-thiomethyl-1h-benzimidazole (6 b)

反应时间:5 h,黄色的油,收益率= 51%,1 h核磁共振(CDCl₃,300 MHz)δ(ppm): 7.63 - -7.60 (m, 2 h, HAr), 7.22 - -7.13 (m, 2 h, HAr), 4.30 (t, 2 h, J = 6, 61 Hz, CH₂N), 3.72 (t, 2 h, J = 6, 61 Hz, CH₂Cl), 2.73 (3 h, CH₃)。13 c核磁共振(CDCl₃,75 MHz)δ(ppm): 152.83, 143.13, 135.99, 122.21, 118.10, 45.32, 41.1, 14.78。,8经(ESI) Calc. C₁₀H₁₁N₂sci (M + H +) = 227.033 = 227.036。

(1)- 2-chloroethyl 2-thiomethyl-5-nitro-1h-benzimidazole (6 c)

反应时间:24小时,黄水晶,收益率= 48%,m。p = 128°C - 130°C。1 h核磁共振(DMSO-D₆,300 MHz)δ(ppm): 8.6 - -7.5 (m, 3 h, HAr), 4.65 (t, J = 5.9赫兹,1 h, (CH₂),4.55 (t J = 5.9赫兹,1 h, CH₂bN), 4.1 (t, J = 6.7赫兹,2 h, CH₂Cl), 2.7 (s, 3 h,原理图₃)。13 c核磁共振(DMSO-D₆,75 MHz)δ(ppm): 159.40, 147.32, 142.55, 142.00, 113.10, 110.11, 106.63, 46.00, 14.46。,8经(ESI) Calc. C₁₀H₁₀N₃O₄sci (M + H +) = 272.018 = 272.021。

1,以叔(2-thiomethyl-1H-benzimidazol-1-yl)乙烷(7 b)

反应时间:5 h,桔子水晶,收益率= 27%,m。p = 200°C - 202°C。1 h核磁共振(DMSO-D₆,300 MHz)δ(ppm): 7.16 - -7.08 (m, 8 h, HAr), 3.4 (s, 4 h, 2 NCH₂),2.72 (s, 6 h, 2原理图₃)。13 c核磁共振(DMSO-D₆,75 MHz)δ(ppm): 168.05, 132.18, 122.25, 109.41, 35.73, 30.72, 14.78。,8经(ESI) Calc. C₁₈H₁₈N₄年代₂(M + H +) = 355.097 = 355.101。

1,以叔(2-thiomethyl-5-nitro-1H-benzimidazol-1-yl)乙烷(7 c)

反应时间:24小时,绿色晶体,收益率= 20%,m。p = 128°C - 130°C。1 h核磁共振(DMSO-D₆,300 MHz)δ(ppm): 8.51 - -7.12 (m, 6 h, HAr), 5.76 (d J = 7.1赫兹,2 h, CH₂N), 5.50 (d, 6.9赫兹,2 h, CH₂Cl), 2.71 (s, 6 h, 2原理图₃)。13 c核磁共振(DMSO-D₆,75 MHz)δ(ppm): 147.33, 142.30, 139.01, 134.24, 127.33, 118.35, 117.91, 117.58, 113.16, 110.58, 106.52, 110.33, 110.24, 14.49, 14.43。,8经(ESI) Calc. C₁₈H16N₆O₄年代₂(M + H +) = 445.067 = 445.070。

5-nitro-1-oxiranylmethyl-1H-benzimidazole (8 a)

反应时间:20 h,橘色晶体,收益率= 55%,m。p = 231°C - 233°C。1 h核磁共振(DMSO-D₆,300 MHz)δ(ppm): 8.13(年代,1 h, N = CH), 8.12 - -7.86 (m, 6 h, HAr), 5.20 (m, 4 h, 2 CH₂N), 4.80 (m, 4 h, CH₂N), 4.7 (m, 2 h, CHO), 4.67 (m, 2 h, CHO), 4.36 (d, 2 h, J = 8.1赫兹,CH₂O), 4.30 (d, J = 8.1赫兹,2 h, CH₂O), 13 c核磁共振(DMSO-D₆,75 MHz)δ(ppm): 154.17, 149.39, 148.28, 147.57, 142.95, 142.33, 138.45, 133.39, 119.83, 118.24, 117.42, 115.69, 111.46, 108.19, 75.28, 66.71, 46.64。,8经(ESI) Calc. C 10 h9n3o3 (M + H +) = 220.064 = 220.062。

1-oxiranylmethyl-2-thiomethyl-1H-benzimidazole (8 b)

反应时间:24小时,黄色的油,收益率= 52%。1 h核磁共振(DMSO-D₆,300 MHz)δ(ppm): 7.62 - -7.56 (m, 4 h, HAr), 7.21 - -7.17 (m, 4 h, HAr), 5.16 - -5.13 (2 m, 2 h, CHO), 4.57 - -4.54 (m, 4 h, 2 CH₂O), 4.70 - -4.64 (m, 2 h, CH₂N), 4.34 - -4.39 (m, 2 h, CH₂N), 2.73(年代,6 h, 2 ch₃)。13 c核磁共振(DMSO-D₆,300 MHz)δ(ppm): 154.16, 152.69, 142.87, 136.47, 121.69, 117.54, 109.84, 74.99, 66.73, 45.66, 14.53。,8经(ESI) Calc. C₁₁H₂₂N₂操作系统(M + H +) = 221.067 = 221.071。

2、3 - [bis (2-thiomethyl 1 h-benzimidazol-1-yl)] propan-2-ol 9

反应时间:24小时,布朗水晶,收益率= 16%,m。p = 199°C - 201°C。1 h核磁共振(DMSO-D₆,300 MHz)δ(ppm): 7.56 - -7.49 (m, 4 h, HAr), 7.18 - -7.14 (m, 4 h, HAr), 5.55 (1 h,哦),4.24;(s, 4 h, 2 ch₂),3.37 (1 h, CH), 2.73 (3 h, SC₃2)、2(年代,3 h,原理图₃)。13 c核磁共振(DMSO-D₆,75 MHz)δ(ppm): 152.61, 142.88, 136.84, 121.33, 117.42, 109.84, 68.09, 47.65, 14.48。,8经(ESI) Calc. C_20.H₂₃N₄操作系统₂(M + H +) = 399.131 = 399.134。

结果与讨论

的合成n -苯并咪唑衍生品是由第一次准备三个衍生品化合物(3 a - c)。化合物3获得了瓦格纳和米勒特描述的过程23]。这包括冷凝的4 - nitroorthophenylenediamine (1 a - b)与甲酸乙酯盐酸的存在下反胃。化合物3中得到95%的收益率。化合物3 b和c都来源于2-mercaptobenzimidazole 2 a和先前合成5-nitro导数2 b。衍生品2 a和2 b都是根据范·艾伦的方法获得的(24]orthophenylenediamine及其硝基衍生物的反应与二硫化碳(CS2)分别于82年和92%的收益率。然后他们被甲基化与碘甲烷(ICH3)乙醇回流下的图225]。