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设计和合成新的羟基衍生品来自胆酸

Cha Venkata Suryanarayana^*

*通信:

Cha Venkata Suryanarayana
研究和开发部门,
Suryakala实验室私人有限公司
卡纳塔克邦,印度,
电子邮件: (电子邮件保护)

引用:Suryanarayana简历。设计和合成新的羟基衍生品来自胆酸。物理化学印第安纳j . 2021; 16 (3): 145。

文摘

第一个三个新的羟基功能化衍生物的合成胆酸的报告。我们首次应用众所周知Saegusa氧化、减少Luche和羟基化(即。Vedejs试剂)的合成胆酸类似物。

介绍

类固醇和他们的部分合成类似物在药物化学研究。胆汁酸(BAs)广泛使用的天然产品,被广泛用于制备功能化macrocylic主机为各种分子和受体分子。另外,已经使用了抗菌药物的合成。的生物化学和生理学与优雅的超分子系统所需的胆汁酸有据可查的文学。4的一系列合成衍生品6-alkylated鹅去氧胆酸(CDCA)展览各种生物学性质如潜在farnesoid-X受体(FXR) ligands5有效和选择性受体激动剂TGR5 [1]。

中胆汁酸(BAs),胆酸(ChA)吸引了科学家的高度重视,主要是由于广泛的可用性、相对便宜,三个羟基的取向(即。即供给和技术)的一面类固醇细胞核。胆酸的合成类似物广泛探索在不同的科学组合和超分子化学等领域,各种受体合成,2以及抗疟药和antiproliferatives。此外,它已被用于第一个合成3 - oxa-5类固醇。文献表明,胆酸衍生物的生物活性取决于三个羟基的取向。所有的合成类似物都由执行基本的有机反应(即。减少,氧化反应,烷基化)的三个羟基以及C-24羧酸组。2009年,Pellicciari和co-workers6识别其他和C-23-alkylated胆酸衍生物作为小说和选择性TGR5体内受体激动剂与非凡的活动。另一方面,Saegusa氧化广泛用于转换相应的烯醇甲硅烷基醚,不饱和酮。也被用于天然产物的合成。此外,减少Luche已经申请了立体选择性还原不饱和酮[2]。

此外,12(即Vedejs试剂。Oxodiperoxymolybdeenum(吡啶)(hexamethyphospotriamide)都知道试剂-酮和烯醇的羟基化醚。在此,我们首次成功地利用“Saegusa氧化”和“Vedejs试剂”新的胆酸衍生物的合成。在这种沟通中,我们描述我们的成功第一个新三胆酸衍生物的合成。

方法

所有反应都进行烘干的玻璃器皿(120°C)下大气否则,除表示氮。乙酸乙酯和己烷从通用汽车精细化学品是干,从CaH2蒸馏。乙醚、四氢呋喃从通用汽车精细化学品被蒸馏从钠和二苯甲酮干下一个大气的氮。乙腈、丙酮、二氯甲烷和甲醇从Avra实验室购买。三氟化硼乙酯醚合物(BF3·OEt2),氯化三甲基甲硅烷基(TMSCl),醋酸钯(Pd (OAc) 2和三氯化铈七水硫酸锌(7 CeCl3·H2O)从奥尔德里奇购买化学有限公司[3]。

分析薄层色谱法(TLC)进行预镀板(硅胶60 f - 254),由重力从默克公司购买净化列色谱法是由使用Silicycle超纯硅胶(颗粒大小40 - 63µm, 230 - 400目)。红外光谱测定PerkinElmer模型谱一分光光度计。吸收强度由以下缩写:记录年代,强劲;米,中等;和w,弱。质子核磁共振光谱获得水星在瓦里安- 400 (400 MHz)光谱仪利用chloroform-d (CDCl3)和DMSO-d6作为溶剂。质子核磁共振化学变化是引用CHCl3单线态(7.24 ppm)。碳13核磁共振光谱获得水星在瓦里安- 400 (100 MHz)光谱仪chloroform-d作为溶剂使用。碳13化学变化被引用的中心CDCl3三联体(δ77.0 ppm)。多样性是记录下以下缩写:年代,单线态;d,紧身上衣;t,三个一组;问,四方;米,多重态;J耦合常数(赫兹)。一个优秀的241旋光计钠灯用于在室温下测定特定的旋转。熔点与获得法戈MP-2D熔点仪[4 - 6]。

(R) -methyl4 - ((3 R 10 R 12年代,13 R, R 17日)2,3,4,7,8,9,10,11,12日,13日,14日,15日,16日,17 tetradecahy-dro-3 12-dihydroxy-10, 13-dimethyl-7——oxo-1H-cyclopenta[一]phenanthren-17-yl) pentanoate

解决方案包含化合物2 (3 g、4.69更易与1.0枚)在干燥的乙腈(30毫升)添加了Pd (OAc) 2(3.16克,14.07更易,3.0枚)。反应混合物在室温下搅拌后16 h,有机溶剂完全蒸馏掉,用水稀释和提取以(3×15毫升)。合并后的有机层与饱和氯化钠水溶液洗(15毫升),干在MgSO4 (s),过滤,浓缩在减压下残留。净化的残渣色谱法用硅胶柱层在己烷洗脱液层(27%)给(3)(1.60克,3.82更易)82%的收益率为白色固体。

薄层色谱:射频0.2层在己烷洗脱液层(50%);

1 h核磁共振(DMSO, 300 MHz): 0.61 (s, 3 H, 21-CH3), 0.83 - -0.93 (m, 5 H), 1.11 - -1.29 (m, 10 H), 1.51 - -1.80 (m, 9 H), 2.15 - -2.27 (m, 5 H), 3.57 (s, 3 H, CO2CH3), 3.81(年代,1 H), 3.97(年代,1 H), 4.27 (d J = 3.9赫兹,1 H), 4.45 (d J = 2.7赫兹,1 H), 5.50 (s, 1小时);13 c核磁共振(CDCl3, 300 MHz): 12.29, 16.51, 17.23, 25.64, 27.67, 28.02, 29.48, 30.78, 30.93, 31.78, 34.95, 38.26, 39.41, 41.07, 42.81, 45.17, 45.79, 46.34, 46.83, 51.30, 66.86, 71.66, 127.01, 174.58, 201.69);

红外(KBr);1739.2(年代,COCH3), 1651.4(年代,C = O), 2927 cm - 1;

女士(FAB): m / z计算的418.27,发现419.13 (m + H):

(α)25589:-58.710°C EtOH = 0.62;

13 c核磁共振(CDCl3, 300 MHz): 12.64, 17.16, 18.16, 22.61, 24.19, 27.52, 29.03, 29.32, 30.78, 30.98, 33.99, 34.98, 35.74, 37.01, 40.32, 45.25, 45.96, 46.09, 46.34, 49.44, 51.38, 57.97, 70.50, 71.86, 174.67 (COCH3), 212.36 (C = O);红外(KBr);1736.4(年代,COCH3), 1710.6 (s、C = O) cm - 1;

(R)甲基4 - ((3 R, 7 s 10 R 12年代,13 R, R 17日)2,3,4,7,8,9,10,11,12日,13日,14日,15日,16日17-tetradecahydro-3, 7日12-trihydroxy-10, 13 - dimethyl-1H-cyclopenta[一]phenanthren-17-yl) pentanoate (4)

解决方案包含酮3(500毫克更易与1.19,1.0枚)在甲醇(10毫升)添加NaBH4(452毫克,11.9更易,10.0枚)和CeCl3.7水(1.34克,3.57更易,3.0枚)。在反应混合物在室温下搅拌后24 h,它就熄了aq NH4Cl解决方案和提取以(3×15毫升)。合并后的有机层与饱和氯化钠水溶液洗(15毫升),干在MgSO4 (s),过滤,浓缩在减压下残留。净化的残渣色谱法用硅胶柱层在己烷洗脱液层(35%)给(4)(360毫克,0.855更易)在72%的收益率,浅棕色固体。

薄层色谱:射频0.1层在己烷洗脱液层(50%);

1 h核磁共振(DMSO, 300 MHz), 0.61 (s, 3 H, 21-CH3), 0.80 - -0.85 (m, 2 H), 0.90 - -0.92 (m, 5 H), 1.14 - -1.19 (m, 4 H), 1.23 - -1.50 (m, 10 H), 1 - 90 - 1.98 (m, 2 H), 2.20 - -2.27 (m, 2 H), 2.32(年代,1 H), 2.36(年代,1 H), 3.57 (s, 2小时),3.79 - -3.85 (m, 2 H), 4.02 (m, J = 7.2赫兹,3 H), 4.14 (d J = 4.5赫兹,2 H), 5.05 (s, 1小时);

13 c核磁共振(CDCl3, 300 MHz): 12.50, 14.11, 17.24, 18.25, 20.72, 22.54, 26.63, 27.67, 29.21, 29.54, 30.81, 32.30, 34.61, 35.15, 36.52, 39.02, 39.28, 41.57, 46.24, 47.07, 127.16, 141.24, 174.37;

红外(KBr);1733.11 cm - 1 (s, COCH3);

女士(FAB): m / z计算的420.27,发现421.15 (m + H);

(R) -methyl4 - ((3 R、5 R, 6 R, R, 10 12年代,13 R, R) 17日-hexadecahydro-3, 6日12-trihydroxy-10, 13-dimethyl-7-oxo-1Hcyclopenta[一]phenanthren-17-yl) pentanoate

解决方案包含化合物2(500毫克更易与0.782,1.0枚)以(10毫升)添加MoOPH(221.8毫克,更易与1.173,1.5枚)和三氟化硼乙酯醚合物(166.4毫克,更易与1.173,1.5枚)反应混合物在室温下搅拌后16 h,它就熄了aq坐在NaHCO3解决方案和提取以(3×15毫升)。合并后的有机层与饱和氯化钠水溶液洗(15毫升),干在MgSO4 (s),过滤,浓缩在减压下残留。净化的残渣色谱法用硅胶柱层在己烷洗脱液层(35%)给(5)(352毫克,0.806更易)68%的收益率为淡棕色固体。薄层色谱:射频0.1层在己烷洗脱液层(50%);

1 h核磁共振(DMSO, 300 MHz): 0.570 (s, 3 H, 21-CH3), 0.81 - -1.05 (m, 10 H), 1.20 - -1.45 (m, 6 H), 1.45 - -1.95 (m, 9 H), 1.98 - 2.41 (m, 7 H), 2.85 (dd, 5-CH J = 6.0赫兹,1 H), 3.55 (s, 3 H, CO2CH3), 3.78 (d, 1 H、12 ch-oh), 4.29 (d J = 8.4赫兹,1 H, 3 choh), 4.483 (d J = 8.4赫兹,1 H、6 ch-oh);

25589年(α):+ 3.3330,EtOH C = 0.6;

女士(FAB): m / z计算的436.28,发现437.42 (m + H);

结果与讨论

我们与商用胆酸的合成开始,这些可以转化成甲烷硅基化的烯醇乙醚中间26 b的三个步骤Pellicciari 's6b过程(图1)。Saegusa oxidation9的甲烷硅基化的烯醇酯在室温下干燥的乙腈与醋酸钯16 h提供,不饱和酮82%的收益率。这种化合物表现出单线态特征为5.50 ppm的1 h核磁共振光谱对应的烯质子总价值债券。在其13 c核磁共振光谱、共振发生在δ127.01和δ174.58 ppm的,不饱和、不饱和酮的主题。此外,它的确切质量检测为419.13,这也同意C25H38O5理论值为418.27。这些光谱数据清楚地证实的形成,不饱和酮。然后,减少化合物(3)与(NaBH4 CeCl3.7 H2O)在甲醇室温提供二氢胆酸衍生物为浅棕色固体在72%的收益率。我们证实了化合物的形成特点单线态的存在在δ5.05 ppm的1 h NMR谱C5 = C6双键。合成双键的化合物可以进一步功能化cispolyhydroxy衍生品的胆酸通过dihydroxylation OsO4.13 [7]。

我们的下一个阶段是引入羟基胆酸的在其他位置。方案2所示,羟基化甲烷硅基化的烯醇酯与含六价铬的2 chloride14在二氯甲烷室温16 h提供羟基酮(5)在25%的收益率。另一方面,相同的反应重复与氧气(O2) 15个气球在水中产生化合物(5)只有40%的收益率(图2)。然后,采用Vedejs试剂(MoOPH)在三氟化硼乙酯醚合物让我们提高产量68%。新化合物具有所有光谱数据。

结论

总之,我们完成第一个合成二氢胆酸衍生物5步骤从商用胆酸。众所周知Saegusa氧化,降低Luche被用于合成二氢胆酸。此外,我们利用Vedejs试剂(MoOPH)羟基酮的制备。

确认

我们是感激的管理Suryakala实验室私人有限给支持开展这项工作。我们也欣赏同事的公关和D和分析部门的合作。