审查

，卷:18(3)

抗SARS-COVID-19病毒感染药物的生物学和前景:详细综述

Dipro穆克吉¹， Sayantani Garai¹桑查里·达斯¹，丽娜·拉尼·雷²， Moupriya Nag¹^＊以及Dibyajit Lahiri¹

1印度加尔各答工程与管理大学生物技术系

2Maulana Abul Kalam Azad科技大学，Kalyani, Haringhata，西孟加拉邦，印度

*通信:: Moupriya唠叨
生物技术系，
工程与管理大学，加尔各答
印度
电话:9448981427981;
电子邮件: (电子邮件保护)

收到日期:2022年6月1日，稿件编号:tsbt - 22 - 65593;指定编辑日期:2022年6月3日，预qctsbt - 22 - 65593;审核日期:2022年6月17日tsbt - 22 - 65593;修订日期:2022年8月1日，稿件编号:tsbt - 22 - 65593;发表日期:2022年8月8日，DOI:10.37532/0974-7435.22.18(3).002

引用:穆克吉，加莱，达斯，等。生物学及景观药物对抗SARS-COVID-19病毒感染:详细综述。生物技术，2022;18 (3): 002

摘要

在全球范围内发生的在线SARS-CoV-2或COVID-19大流行，是SARS-CoV-2病毒感染的结果，已导致无数人死亡，并导致全球经济大幅下滑。数百万人受到感染，死亡率急剧上升。因此，迫切要求发明一些有效、高效的产品药物这可以预防致命的病毒感染。在世界各地，不同的实验室进行了许多努力来发明这样一种药物，并识别任何预先存在的药物药物可以对抗病毒。在这篇综述中，我们试图了解这种药物生物学用于对抗SARS-CoV2病毒感染，以及对抗SARS-CoV-2的潜在药物靶点。再说一遍，关于当前和未来的战略药物发现还介绍了抗SARS-CoV-2的机制。它还列出了各种各样的药物,药物重复使用药物正在世界各地不同的研究实验室开发中。

关键字

Celosia;干旱胁迫;DUF538;基因表达;实时聚合酶链反应

简介

的病毒SARS-CoV-2于2019年12月出现，并迅速在世界各地蔓延，特别是在日本、中国和韩国，并迅速向欧洲国家蔓延[1-2］．截至2020年2月21日，共有76288例确诊病例，其中2345人因目前感染无法治愈而死亡。来自世界各地的科学家正在冒险寻找药物对抗这种致命病毒其中，大约有30种药剂被列为具有制止这一疾病的能力。其中一些已被证明对SARS- CoV-2有效的药物包括磷酸氯喹，干扰素阿尔法，利巴韦林，等等，最近这些药物已被纳入国家卫生部发布的最新版新型冠状病毒感染的肺炎防治指南乐动KENO快乐彩健康中华人民共和国新冠肺炎暂治委员会病毒2019.的fifth edition of the guidelines included antiviral including IFN-α, lopinavir/ritonavir, and ribavirin for the treatment of COVID-19 [3.-5］．磷酸氯喹和阿比多尔被纳入指南第六版完全基于临床研究的结果。乐动KENO快乐彩应用IFN- α抗病毒药物的方法为成人蒸汽吸入，剂量为500万U(注射用无菌水2 mL)， 2次/天。洛匹那韦/利托那韦成人剂量为400 mg/100 mg, 2次/天。利巴韦林必须通过静脉输注，剂量500mg，成人，2 - 3次/天联合干扰素-α或洛匹那韦/利托那韦。磷酸氯喹成人口服剂量为500mg(氯喹为300mg)，每日2次。同样，阿比多尔必须口服，成人剂量为200mg, 3次/天。治疗时间不超过10天[6］．

众所周知，干扰素-α是一种广谱抗病毒药物，通常用于治疗肝炎，尽管有报道称它可以抑制SARS-CoV的繁殖在体外．另一方面，洛匹那韦/利托那韦是一种针对人类的药物免疫缺陷病毒(HIV)与其他药物联合使用药物用于治疗感染HIV-1的成人和14天以上的儿童。Chu发现洛匹那韦/利托那韦具有抗sars - cov活性在体外在临床研究中也是如此。利巴韦林是一种核苷类似物，对病毒性疾病或感染具有广谱活性[7-9］．对111例重症急性呼吸综合征(SARS)患者采用利巴韦林单药治疗，41例SARS患者采用洛匹那韦/利托那韦联合利巴韦林治疗进行了比较研究。因此，采用联合疗法治疗的患者发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和死亡的风险相对较低。氯喹是一种广泛使用和非常流行的抗疟疾药，在2006年被发现具有抗病毒作用[10］．在一个非常好的数据中发现它可以抑制或抵抗SARS-CoV-2感染低最大有效浓度(EC-50)的一半为1.13 μM，细胞毒浓度(CC-50)的一半大于100 μM。阿比多也是一种抗病毒药物，可用于抑制流感病毒。研究表明，阿比多尔在10 ~ 30 μM的浓度下可以有效抵抗SARS-CoV-2感染在体外．首先药物favipiravir是一种被批准用于治疗新型疾病的药物乐动KENO快乐彩流感2020年2月15日在中国[11-13］．目前，该药物正在进行临床试验，以观察它是否能治疗COVID-19。Favipiravir是一种新型RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)抑制剂。还有抗流感药病毒favipiravir能够阻断复制Flavi-， Alpha-， Filo-， Bunya-， Arena-， Noro-和其他RNA病毒［14］．Favipiravir被转化为活性磷酸基化形式(favipirvir - rtp)细胞并且被病毒RNA聚合酶识别为底物，从而有助于抑制RNA聚合酶活性。因此，favipiravir可能有很高的潜力对抗SARS-CoV-2，这是一种RNA病毒。2月14日，国家临床医学研究中心启动了favipiravir治疗COVID-19的临床试验传染病和深圳市第三人民医院的合作，取得了非常可喜的成绩[15］．从80例患者(包括实验组和对照组)获得的初步结果表明，favipiravir比洛匹那韦/利托那韦具有更强的抗病毒作用。由于favipiravir治疗组应用favipiravir，未发现不良反应，令人惊讶的是，favipiravir的不良反应比洛匹那韦/利托那韦组少。另一方面，瑞德西韦是另一种治疗COVID-19的潜在药物。瑞德西韦是一种核苷类似物和广谱抗病毒药物[16-18］．动物实验表明，瑞德西韦能有效地降低病毒在肺感染MERS-CoV的小鼠的组织，改善肺功能，减轻肺组织的病理损害。Wang等人发现，瑞德西韦可以在短时间内阻断SARS-CoV-2感染低具有较高的选择性指数(半最大有效浓度(EC-50)， 0.77 μM;半细胞毒浓度(CC-50) >100 μM;如果> 129.87)。Holshue报道称，瑞德西韦在美国治疗一名COVID-19患者中取得了惊人的效果[19-21］．为了检验该药物对COVID-19患者的疗效和安全性，中国于2020年2月5日启动了一项随机安慰剂对照、双盲、多中心III期临床试验，实验组患者在正常治疗的基础上，接受初始剂量为200 mg的瑞德西韦，后续剂量为100 mg，连续9天静脉输注[22］．对照组的患者也接受了相同的治疗和相同剂量的安慰剂。预计审判将于2020年4月底结束。研究还揭示了一些其他的药物能有效治疗COVID-19的哪一种是第二代达若那韦hiv - 1 蛋白酶抑制剂(23-25］．2020年2月4日，中国研究人员宣布达若那韦成功抑制SARS-CoV-2感染在体外．细胞实验表明，达若那韦对病毒有明显抑制作用复制浓度为300 μM在体外在未治疗组，它的抑制效果约为280倍。其他药物包括II型跨膜丝氨酸蛋白酶(TMSPSS-2)抑制剂和BCR-ABL激酶抑制剂伊马替尼。霍夫曼指出，SARS-CoV-2利用了SARS-CoV受体ACE-2和细胞蛋白酶TMPRSS-2进入靶细胞。TMPRSS-2抑制剂可以阻断病毒因此可以构成一种治疗方案。伊马替尼具有主要的抗冠状活性，因为它抑制病毒粒子与核内体膜的融合。上海药物研究所和上海工业大学联合研究团队于2020年1月25日进行了药物筛选和酶活性测试，报告了30种具有抗病毒活性的药物，分别为茚地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、卡非佐米、利托那韦、瑞德西韦、阿扎那韦、达若那韦、替那韦、福桑普纳韦、enzapraovir、presatovir、abacavir、bortezomib、elvitegravir、maribavir、raltegravir、孟鲁司特、脱氧rhapontin、水蛭素、查尔酮、双硫仑、卡莫弗、紫草素、依色宁、替替格鲁西、PX-12、TDZD-8、环孢素A和肉桂素。该研究还发现，虎参、苦参等中草药中含有抑制新冠病毒感染的成分[26］．随着疫情在全球蔓延，各国科学家都在积极探索药物这将有可能有效地减少COVID-19。一般来说，目前最终验证的针对COVID-19的抗病毒药物有60种。这些候选药物的有效性和安全性药物尚未在进一步的临床前和临床试验中证实。

文献综述

方法药物发现针对SARS CoV-2:所有的药物迄今为止，它的特征和合成都是抗病毒的，通常针对SARS-CoV-2病毒。这些药物可分为两种。第一种是病毒是有针对性的，它的宿主相互作用是有针对性的或者病毒组装被抑制。第二种是药物广谱是用于调节宿主与先天免疫系统的反应过程或发生变化的几种细胞信号通路，这与复制SARS-CoV-2病毒。这些药物具有与宿主受体或蛋白酶接合的能力，用于细胞进入的机制病毒或者会影响内吞途径。通常有三种不同的方法筛选具有抑制SARS-CoV-2病毒感染能力的抗病毒化合物[27-29］．

抗病毒化合物的再利用:筛选抗病毒化合物的第一种方法是首先观察已经存在的抗病毒化合物和分子，并观察它们对作用机制的几种影响复制还有病毒的包装有几种这样的分子，例如干扰素阿尔法，贝塔和伽马，利巴韦林和亲环素8及其不同的化学抑制剂。可以检测和观察它们的抗病毒特性。这些已知分子首先具有抗病毒特性，其次，它们具有战略优势，因为它们被积极用于临床目的。此外，他们的药代动力学和药效学属性是众所周知的，并且有文档记录。相反，我们可以说，它们可能没有足够的特异性来对抗COVID-19病毒因此它们无法抵抗SARS-CoV-2病毒感染造成的极端不良影响[30.］．

化合物高通量筛选:第二种方式表达了化学文库筛选方法的参与，包括将分子结合到不同细胞系的转录途径上。高效筛选技术对具有多种抗病毒特性的某些化学基团具有筛选巨大的药物库和化合物容量的效率。许多生物图书馆，拥有所有的生物信息数据集药物为了支持药物重新利用过程所需的所有证据，可以检查存在的，这反过来导致发现一些选定的药物分子的许多新作用[31-32］．

已经有一些了药物比如洛匹那韦和利托那韦它们实际上可以用于抗hiv药物治疗但是这些病毒它们或多或少与SARA-CoV-2病毒有相似的特性，这些被用于对抗病毒感染，因为预测它们也会对这些病毒起作用。但是相反，这些药物已经被观察到有严重的缺点。例如，这些电影的放映药物高浓度时具有免疫抑制和细胞毒性作用。另一种流行的观点认为，浓度的一半值为效力的最大值药物是应对COVID病毒感染所必需的[33］．然而，这些药物可以跨越最大的血清浓度剂量的药物治疗。

抑制SARS-CoV-2复制由siRNA介导:三种筛选抗病毒化合物的方法中的最后一种，可以说是对一些选定的新药剂进行改进的过程，这是围绕SARS-CoV-2病毒生命周期的基因组和生物物理框架进行的一些生动的研究活动的结果。siRNA抑制剂或分子具有抑制特定病毒酶的能力，通常与病毒的过程有关复制周期和针对宿主受体ACE-2的单克隆抗体的过程。但这种情况下最大的缺陷是分子药物输送没有sirna疗法概念的站点[34-35］．

药物再利用的途径:由于最近的资金限制，资源收集和新药开发过程中所需的时间是两大阻碍因素药物输送的过程。正因为如此，制药公司和各种研究实验室更倾向于建议药物重新利用的主题，而不是药物的发现。药物再利用是一种基于药物的预测和总结方法药物对人类使用安全，对冠状病毒有效吗病毒感染。在这个过程中，一个先前已知的药物分子的疗效被持续观察了几天病毒［36］．药物重新利用有时也被称为“药物重新利用”，即药物重新定位，药物重新分析或药物重新任务。这些命名惯例取决于研究结果。这种药物应用方式可以降低风险健康危害和可以减少毒性剖面检查这些药物已经通过了三个阶段的试验和他们的安全指南乐动KENO快乐彩健康危险参数已经测量，从而节省时间。甚至连他们的配方都已经完成了参数，可以称自己为重新用途的药物。因此,这些药物可轻易逃脱第一及第二阶段的试验，并可根据其在第三阶段试验的表现，投放市场[37-39］．

计算方法:有几种基于生物计算或生物信息学的药物再利用方法。主要用于药物再利用的计算方法具有巨大的数据库，包括查看基因表达、化学结构、蛋白质组学数据或电子的结构化方法医疗保健历史的数据。通常，最广为人知的计算方法有特征匹配、计算分子对接、基因组关联分析等。一些细胞机制或映射网络，以及一些使用历史数据的回顾性检测药物［40］．

签名匹配或唯一字符:当一种药物被制造或开发时，它应该有一个独特的特征或特征，比如它的转录组效应特征，结构或不良效应特征，因此通过匹配或连接这些特征，可以实现重新利用。现在使用这种方法进行药物再利用研究人员实际上相信药物-药物或药物疾病比较。现在，第一次基因表达一种药物的使用前后是用差别来比较的基因表达通过比较健康个体和患病个体的资料而获得。药物再利用的一个例子是托吡酯，它是一种抗癫痫药物，对氨基丁酸有拮抗作用[41-43］．研究还表明，这种托吡酯可用于IBD(炎症性肠病)，因为它的标志性特征。药物-药物相似性方法确定了一种共同的作用机制药物它们属于不同的类，结构通常也不相同。

计算分子对接:这是药物再利用活动中非常重要和不可或缺的工具。在这里，我们使用基于结构的计算策略，通过它预测药物和目标分子之间的结合效率。然而，生物科学中的每一种技术都有某些缺点或局限性。该技术的局限性是缺乏可用的可筛选的大分子数据库，可以为药物或许多靶标提供结构信息，无法阐明3D结构[44-45］．

网络映射:这是药物再利用最常用的方法之一。许多已确定的药物靶点可能不是直接靶向的因为它们的直接抑制实际上会导致一些严重的影响，这个网络或分子途径的完成将给我们一个上游和下游可药物靶点的想法。使用这种网络映射可以完成或创建药物和疾病之间的联系，因此可以为药物的重新利用开辟巨大的可能性[46］．

人工智能与药物再利用:人工智能正在以自己的方式改变或彻底改变药物重新利用的努力和研究。在机器学习工具的帮助下，可以开发计算算法，从而有助于预测新的药物靶点，从而比早期方法具有更高的准确性。通过高通量下一代测序(NGS)从许多患者中产生的大量数据，与疾病和治疗的特征结合起来，从而可以确定可以利用的新的生物标志物。人工智能监督机器学习算法可用于实现多组学和多任务学习，通过参与多个任务来促进药物反应药物［47-49］．例如，最近进行了一项研究，其中开发了一种方法，可以使用先前描述的药物靶相互作用派生的异构数据，以更高的效率预测新的相互作用。这种方法被称为“深度dtnet”，可以整合多个药物在深度学习的帮助下对药物靶标和疾病进行研究。

抗病毒药物发现中的药物再利用:有3种不同的方法可以讨论以促进抗病毒药物的开发。它们如下。

已知目标/新病毒:在这种方法中，一种已建立的抗病毒药物被发现具有抗病毒活性病毒像favipiravir和sofosbuvir，最初是为流感而且肝炎C病毒感染，然后被重新利用或重复用于埃博拉病毒和寨卡病毒感染[50］．

已知目标/新适应症:在这种方法中，允许目标感染新的致病性感染，因此在某些情况下，可以看到药物这些蛋白质可能会影响新的感染因此在这些情况下药物这些针对蛋白质的药物可以被称为有效的。其中一个主要的例子是抗癌药物伊马替尼。细胞Abelson (ABL)激酶是伊马替尼的靶点，它被证明对冠状病毒有活性病毒［51］．

新目标/新指标:在这种方法中，发现一种修改或批准的药物针对额外的蛋白质，例如一些抗菌剂(表1)，如替科拉宁、因维菌素、伊曲康唑或硝唑腈，这些药物被发现对病毒感染有惊人的疗效[52］．

Sl。没有	靶向病毒成分	机制	例子	优势	缺点	状态	参考
1	抑制SARS -CoV-2融合/ S S1亚单位进入RBD	抗体靶向S1亚基的RBD结构域	REGN3051和REGN3048单抗	的功效在体外	窄谱	临床前	［53］
2	S的S2亚基	抗病毒肽抑制S与宿主细胞受体的融合	HR2P和P1肽	抗hiv肽已经上市	窄谱	临床前	［54］
3.	TMPRSS2	TMPRSS2抑制剂，阻断TMPRSS2进入通路	Camostat甲磺酸	有前景的结果在体外．对患者的影响需要测试	广谱。用于治疗非典	销售	［55］
4	内吞作用和内体酸化的抑制	一种将质子隔离在溶酶体中以增加细胞内pH值的抗疟药	氯喹	广泛;许多新冠肺炎患者恢复良好	没有混凝土临床数据提示疗效	销售	［56］
5	网格蛋白介导的内吞作用	ATP1A1-结合类固醇;抑制网格蛋白介导的内吞作用	Oubain	对中东呼吸综合征冠状病毒有效	可能有心脏毒性的风险	销售	［57］
6	抑制病毒酶3CLpro	抑制3CLpro活性	Lopinavir	广谱	对免疫系统有不良影响	销售	［58］
7	PLpro	抑制PLpro活性	GRL0617	窄谱	没有动物或临床数据可用	临床前	［59］
8	RdRp	核苷酸类似物;广谱:多种病毒感染，抑制病毒RNA合成	瑞德西韦	高剂量对SARS-CoV和MERS-CoV有效在体外	副作用是常见的，可能是严重的高剂量方案	销售	[60]
9	抑制病毒包膜(E)，膜(M)，核衣壳(N)和附属蛋白E和M蛋白	干扰SARS-CoV蛋白表达的短链dsRNA	核	有前途的在体外研究。	人类的最佳递送方法不确定	临床前	［61］
10	Pj34	破坏病毒复制	Pj34	窄谱有效在体外在动物实验中	人类的最佳递送方法是不确定的	临床前	［62］
11	Lj001和JL103	诱导膜损伤	Lj001和JL103	广谱	抗冠状病毒活性尚待证明生理不稳定，依赖于照片	临床前	［63］

表1:针对SARS-CoV-2的可能药物靶点以及对这些靶点有效的化合物/制剂清单。

药理干预措施:从SARS和MERS疫情中获得的经验教训帮助我们开发了一些针对SARS- cov -2的治疗方法。药物以前用于治疗病毒感染的药物，如奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦、更昔洛韦、阿昔洛韦和利巴韦林，不建议用于COVID-19的治疗。此外，甲基强的松龙等全身皮质类固醇治疗也不能用于治疗SARS-CoV-2感染患者。在这些情况下，MARS、SARS和SARS- cov -2之间的相似性将为药物发现和重新利用提供更多的灵感。但是，对于MARS和SARS，没有建议任何治疗方法，因为根据世卫组织的指导方针，必须通过认识受影响患者的症状来控制疾病[乐动KENO快乐彩64，65］．

冠状病毒的主要目标药物开发还有可用的治疗方法:到目前为止，还没有一种特定的抗病毒药物可以单独用于冠状病毒相关的疾病。但一些药物的靶点已经被确定，如果靶向可以控制疾病。从上次全球日冕开始病毒像中东呼吸综合征和非典这样的大流行病已经存在，因此对合适的药物靶点和后续的候选药物进行了大量的研究。基于这一点和SARS-CoV病毒的生命周期阶段，有可能对冠状病毒起作用的治疗方法病毒可分为五大类/方法[66］．具体如下:

抑制病毒与药物结合:抑制的能力病毒通过化合物或单克隆抗体与宿主受体结合。这些药物可以阻断宿主的细胞表面受体，从而可以抵抗病毒绑定和随后的内部化[67］．

针对病毒内吞作用:它启用病毒进入宿主细胞并释放其遗传物质复制因此，阻断病毒介导的内吞作用是抗病毒治疗的一个合理靶点[68］．

中和的病毒粒子:这可以通过一些化合物或抗体作用于酶或功能蛋白来完成，这些酶或功能蛋白对病毒复制和乘法。针对病毒结构蛋白如膜，包膜和核衣壳蛋白有助于阻断病毒重新包装。恢复主人的先天免疫可产生毒性因子的药剂[69］．

抑制SARS -CoV-2融合/进入:SARS-CoV-2利用病毒刺突蛋白进入宿主细胞因此会引起一些蛋白质相互作用，从而在SARS的刺突蛋白和ACE-2受体区域之间发生，从而可以成为药物作用的目标。像其他病毒感染一样，冠状病毒也会导致突变特别是在刺突蛋白中。由于突变，刺突蛋白更有效地识别ACE-2受体，因此先前研究的RBD或受体结合域是ACE-2的靶点药物［70］．

另一种可以开发的策略是使用通常存在于细胞表面的ACE-2受体，因此过量的ACE-2将导致中和病毒通过竞争性结合SARS-CoV-2 (race -2;GSK2586881)。一项开放标签、随机对照的临床试验正在进行中，以评估这种方法(NCT04287686) [71］．除了ACE-2受体，细胞丝氨酸蛋白酶TMPRSS-2还在促进进入病毒在宿主细胞中。临床上证实的TMPRSS-2的化学抑制剂是甲磺酸卡莫司他，它能够显著减少人类细胞系的感染肺来源。除此之外，SARS-CoV-2上的Heptad重复序列1 (HR-1)和Heptad重复序列2 (HR-2)也被牵涉到促进细胞膜融合。的HR2——派生肽表现出有效的融合抑制活性[72］．

内吞抑制:在刺突与ACE-2蛋白融合后，ACE-2蛋白表达明显降低病毒是在细胞pH值和受体依赖性的内吞作用。靶向内吞作用可能是抑制疾病的机制之一，因此可以作为开发药物的靶点。网格蛋白介导的内吞作用由AP-2-相关蛋白激酶-1 (AAK1)调控。基于文库筛选过程，JK抑制剂Baricitinib被确定为SARS-CoV-2的可能候选药物，也可以用作clathirin介导的内吞作用抑制剂，目前正在测试其在针对SARS-CoV-2阳性患者的药物试验中的有效性。近年来，氯喹及其衍生物羟氯喹作为治疗新型冠状病毒感染的药物受到广泛欢迎。目前正在进行几项临床试验，以评估氯喹治疗在抑制SARS-CoV-2病毒进展方面的贡献。而且，它被展示了在体外研究发现，氯喹衍生物羟氯喹(EC-50=0.72l M)对SARS-CoV-2感染的抑制作用远强于氯喹(EC-50=5.47l M)。虽然羟氯喹治疗COVID-19的确切分子机制尚不明确，但认为羟氯喹可能损害核内体介导的病毒进入或病毒晚期复制［73］．

抑制病毒酶:作为积极抗病毒的结果药物开发已经进行的探索项目，很多药物都是针对病毒蛋白酶，聚合酶开发的，因此药物早期针对抗病毒感染开发的药物，如瑞德西韦(Remdesivir)、黄比拉韦(Flavipiravir)、洛匹那韦(Lopinavir) /利托那韦(Ritonavir)，目前正在临床试验中对其对抗COVID-19大流行的疗效进行检测。Remdesivir是一种针对埃博拉病毒开发的抗病毒药物，它是一种腺苷类似物，通过RNA依赖的RNA聚合酶(RdRps)插入病毒RNA链，导致转录过早终止。同样，Favipiravir和Ribaviorin是鸟嘌呤类似物，已被批准用于某些病毒性疾病。EIDD-2801是另一种口服抗病毒药物，与Remdisivir一样，作为核苷酸类似物，尽管EC-50较低，并经口服。其他抗病毒化合物，如洛匹那韦和利托那韦蛋白酶靶向3-C类抑制剂蛋白酶(3-CLpro)。主要的蛋白酶3-CLpro负责将多肽加工成NSPs。通过对3-CLpro化合物的高通量筛选，鉴定出Prulifloxacin、Tegobuvir、Bictegravirand和Nelfinavir 4个分子[74］．

病毒包膜、膜、核衣壳及附属蛋白的抑制:包膜(E)、膜(M)和核衣壳(N)蛋白是非常必要的病毒存活和繁殖，因此这种结构蛋白是最好的药物靶点。由于这些蛋白质在结构上不同于宿主蛋白质，因此药物靶向这些蛋白质的效果微乎其微。这些蛋白质有助于保护病毒基因组因此这些结构蛋白参与抑制免疫系统，因此病毒比宿主细胞有额外的优势。N蛋白有助于抑制RNA干扰，因此许多基于sirna的治疗可以靶向病毒E, M, N，因此可以抑制体内的蛋白质翻译。然而，由于没有可靠的交付方法，这些技术仍然无法供人类使用。E蛋白充当离子通道，这种作用被六亚甲基阿米洛利抑制。另一种化学抑制剂PJ-34靶向N蛋白N端结构域的核糖核苷酸结合袋，因此，注意到这些抑制剂是针对SARS设计的这一事实非常重要病毒但由于COVID-19发生突变，这些抑制剂可能无效。LJ001和LJ003是广谱抗病毒化合物，不仅可以抑制病毒进入宿主细胞但也会通过产生单线态氧分子破坏病毒膜。不幸的是，LJ001在生理上是不稳定的，并且依赖于光，但LJ001定义了一类新的抗病毒化合物，对这类化合物的进一步研究将产生令人鼓舞的结果[75］．

抑制过度炎症反应:良好的细胞因子反应对宿主的免疫反应是绝对关键的。据报道，COVID-19患者因细胞因子受体失调而表现出高炎症反应。据报道，在重症监护室的COVID-19患者有更多细胞因子因此，这有助于表明细胞因子失调参与了COVID-19严重形式的疾病。此外，据报道，ICU收治的SARS-CoV-2感染患者GM-CSF和IL-6 CD水平升高₄T细胞与非icu患者相比。因此可以说，抑制炎症反应可以降低COVID-19疾病的严重程度。已知皮质类固醇在抑制全身炎症方面具有极好的药理学潜力。但它们在COVID-19患者中的应用仍不确定，需要详细的研究，但已经证明，在COVID-19感染后，CD4T细胞被激活产生GM-CSF和其他炎症因子，从而进一步诱导高表达白细胞介素6 (IL-6)的CD-14 CD-16单核细胞。这一观察结果表明，通过阻断IL-6受体，我们可能会降低免疫能力压力由SARS-CoV-2引起。根据这一观察结果，目前正在进行一项使用IL-6受体特异性抗体Tocilizumab (NCT04315480)的多中心随机对照临床试验。COVID-19领域的另一项进展是恢复期血浆治疗，从这种特定疾病康复的捐赠者那里获得的血浆被用于开发体液免疫力针对COVID-19患者。来自供体病人的血浆作为对抗感染的人体抗体的来源。然而，需要进行大规模的人体试验，以更好地理解和评估CP作为一种治疗COVID-19的方法(表2) [76］．

Sl。没有	候选药物	公司/组织	时间线	现状及计划	开发阶段	参考文献
1	瑞德西韦	基列	预计CT将于2020年4月底完成	目前，瑞德西韦正在以闪电般的速度建立的五项COVID-19临床试验中进行测试	3	［33］
2	羟氯喹	Sanof	附加说明	进行额外的ct检查，并提供数百万剂现有的抗疟疾产品	临床前	［35，36］
3.	Lopinavir /例如组合	Abbvie	附加说明	正在与select进行合作健康确定对抗SARS-CoV-2的抗病毒活性	3	［37］
4	单克隆抗体疗法	Regeneron	有望在2020年夏初进入人体CT	目的是选择前2种抗体进行鸡尾酒疗法，既可用于未接种疫苗的高危人群，也可用于已经感染的人群	临床前	［38］
5	两种抗病毒药物的组合	Ascletis	附加说明	这家中国公司正在测试一种抗病毒药物的组合艾滋病毒另一个被批准了肝炎C	我	［39，40］
6	多克隆抗体疗法	武田	该计划于2020年3月启动	与多家公司合作健康监管机构和健康在多克隆抗体TAK-888上照顾全球的合作伙伴	临床前	［41］
7	抗体药物	礼来公司	人体ct将于2020年的下四个月开始	礼来公司正在开发针对冠状病毒感染的抗体疗法。合作公司AbCellera通过对一名冠状病毒幸存者的血液样本进行分析，发现了500多种可能抵御该病毒的抗体	临床前	［42］

表2:积极参与寻找治疗SARS-CoV-2患者药物的公司名单。

结果

的列表药物它们是针对SARS-COV-2病毒爆发而开发和使用的:COVID-19是现代医疗体系面临的最大困难之一。科学家们专注于某方面的发现药物这可以帮助战胜这场大流行，或者实际上可以帮助挽救患有这种疾病的患者的宝贵生命。下面是一些搜索最多或实验最多的方法药物关于冠状病毒的治疗但尽管如此，大多数药物还在早期研究阶段。现在，研究人员已经给出了一些标签，医生和护士广泛使用这些标签来治疗COVID-19患者以及患有心血管疾病的患者[81］．

有前途的证据:这个标签包括在至少一项随机对照试验中对发病率、死亡率和康复有所改善的治疗方法，其中一些人接受治疗，另一些人接受安慰剂[82］．

试探性的或混合的证据:这是治疗显示有希望的结果的标签细胞或者动物，但还没有在人身上得到证实。一些治疗方法在不同的实验中产生了不同的结果，从而引起了混淆，或者需要更严格的研究来消除这些治疗方法是否对人类有益的混淆[83］．

不承诺:这些治疗方法让我们了解到这些治疗方法并不奏效[84］．

伪科学或欺诈:这些是研究人员尚未批准用于治疗COVID-19的治疗方法。科学家们警告不要尝试这些药物，因为它们无助于对抗疾病，因此是危险的。85］．

细胞、动物或人类的证据:这些标签让我们知道治疗的证据从何而来。研究人员首先开始实验细胞然后再来看更高一级的动物。许多这样的动物实验经常失败，但如果它们没有失败，或者它们得到了有希望的结果，研究人员就会转向人类，比如随机临床试验。有时，科学家会尝试针对其他疾病的其他治疗方法，从而直接进行COVID-19的人体试验。提供最有希望证据的药物是瑞德西韦(Remdesivir)，它是吉利德科学公司(Gilead sciences)生产的，也是第一种获得fda紧急授权用于治疗COVID-19的药物。Remdesivir能够干扰或插入到新的病毒基因中，从而有助于控制疾病。瑞德西韦最初是作为对抗埃博拉病毒的抗病毒药物进行测试的肝炎C.但5月发表的一项随机试验得出的结论是，这种药物将COVID-19住院患者的康复时间从15天缩短到11天。该试验没有显示出对死亡率有任何影响，尽管7月份公布的回顾性数据暗示，这种药物可能会降低重病患者的死亡率。85］．FDA对这一数据做出了回应，并发布了它在需要补充氧气的危重患者中的使用，并且在8月份，他们延长了批准，因为研究人员发现，患有较轻形式的COVID-19的患者将受益于remdesivir的五天疗程。修订后的批准允许在所有因COVID-19住院的患者身上使用该药物，无论他们的病情有多严重。这一举动受到了一些专家的批评，他们说FDA在没有强有力的证据支持的情况下扩大了瑞德西韦的使用。另一种给人以希望的结果的药物是MK-4482，用于对抗流感，MK-4482(以前称为EIDD-2801)。在对这种药物进行研究时，它对对抗冠状病毒有很好的效果细胞还有动物。重组ACE-2蛋白:Corona病毒对ACE-2蛋白具有非常适当的亲和力，从而形成重组蛋白，一些科学家将因此降低感染率，从而使病毒远离脆弱的细胞。但是这个实验已经显示出有希望的结果细胞但在人类和动物身上却没有[86］．

Invermectin:20多年来，这种强效药物已显示出对寄生虫的疗效。医生用它来治疗河盲症，兽医用它来治疗狗的心丝虫。但在研究中细胞这种药物已显示出致人死亡的可能性病毒也。但目前还没有研究人员或科学家检查或测试这种药物是否会成为一种有效的抗病毒药物。因此，它不能用作治疗COVID-19患者的抗病毒药物。但人们已经看到这种药物有控制冠状病毒的能力病毒在细胞但剂量太大，会对个人产生危险的影响健康从而会导致一些严重的伤害。因此，FDA发布了一些指南或警告，反对使用这种药物。乐动KENO快乐彩洛匹那韦和利托那韦是药物一起用来对抗艾滋病毒病毒。最近研究人员发现这些药物有能力阻止吗病毒但令人惊讶的是，在临床试验期间对患者进行测试时，它并没有显示出太多有希望的结果。但是这种药可以和其他药一起使用药物因此，当组合使用时，可以产生一些效果。夹竹桃素是一种从夹竹桃灌木中提取的药物。这种药已证明对…有效癌症但是这种药给病人服用后效果很好细胞感染了冠状病毒的猴肾[87］．

羟氯喹和氯喹:氯喹最初是用于治疗疟疾的药物，而毒性较小的羟氯喹则用于治疗狼疮和关节炎。但在COVID-19大流行的初始阶段药物已经被证明是限制或抑制复制的病毒在细胞并被用于COVID-19患者。但据观察，在老鼠和猴子身上做的实验没有结果，因此无助于预防疾病，因此试验被停止。尽管得到了一些消极的结果，但在非常小的范围内进行了试验，因此理论上可以在这种疾病的早期阶段给予患者，因此只有良好和适当的设计试验才能确定这一点[88］．羟氯喹通常是氯喹的衍生物，具有抗疟疾和抗炎活性，现在最常用于抗风湿病药物系统性红斑狼疮而且类风湿性关节炎。羟氯喹治疗与肝功能异常无关。它也被称为氧氯钦，属于一类有机化合物，称为4-氨基喹啉。氨基化合物:含有一个氨基连接在喹啉环的第四个位置的有机化合物还对羟氯喹与SARS-CoV-2刺突蛋白- ace2复合物相互作用的分子量子力学模型进行了研究。血管紧张素转换酶-II (ACE-2)是SARS-CoV-2病毒的关键受体，其原理是抑制与合适药物的相互作用。根据分子模拟研究，羟氯喹不与ACE-2结合，但在ACE-2与刺突蛋白的相互作用中增加了它的酸性，从而导致刺突降解，降低了扩散能力病毒［89］．羟氯喹是氯喹的第一代谢产物。此外，还有助于提高核内体和溶酶体内的pH值，干扰病毒感染，羟基氯喹的主要作用是抑制三个关键的促炎因子细胞因子肿瘤坏死因子α， interieukin-1和interieukin-6由免疫反应单个核吞噬细胞对病毒感染的反应。羟氯喹可以防止细胞因子风暴的可能性，而细胞因子风暴与COVID-19的许多致命结果有关。临床记录显示，在连续1446例患者中，有70例在分析后24小时内插管、死亡或出院。其余1376例患者随访22.5天，811例(58.9%)接受羟氯喹治疗(第1天两次，600 mg，然后每天400 mg，连续5天)，45.8%的患者在急诊24小时内接受治疗，85.9%的患者在48小时内接受治疗。在主要分析中，插管与死亡之间没有显著相关性。多重敏感性分析结果相似[90］．在这项深入的观察性研究中，羟氯喹给药与插管或死亡的复合终点风险的大幅降低或增加无关。需要对COVID-19患者进行羟氯喹的随机对照试验。

地塞米松和其他皮质类固醇:皮质类固醇通常被称为类固醇简而言之，这可以用来抑制通胀炎症也可用于患有过敏和哮喘等疾病的人。因此，医生开始使用这些药物作为肺炎等严重呼吸道疾病的治疗方法，但临床试验结果尚无定论。这次大流行引起了人们对这些药物的新兴趣，并启动了试验。现在在六月，一个类固醇地塞米松是第一个被证明可以降低死亡率的药物，因此，当对其进行评估时，从6000多人中可以看到，地塞米松使使用呼吸机的患者的死亡率降低了三分之一，使使用氧气的患者的死亡率降低了五分之一[91］．因此，在其治疗指南中，国家医学研究所乐动KENO快乐彩健康建议仅对使用呼吸机或接受补充氧气的COVID-19患者使用地塞米松。在那之后，研究人员回顾了地塞米松，以及其他两种类固醇，氢化可的松和甲基强的松的试验结果，并建议类固醇与COVID-19患者死亡人数减少三分之一有关，因此给出了非常有希望的结果[92］．

细胞因子抑制剂:人体产生的一些重要分子叫做细胞因子与疾病作斗争，这种细胞因子分子最重要的特征之一就是它们能引起细胞因子风暴，因此研究得出了一些结论药物哪些可以阻止这些风暴，而这些已经被证明是有效的关节炎以及其他炎症性疾病。现在对抗日冕病毒一些药物在试验期间给予了适度的帮助，但罗氏(Roche)和Regeneron等一些制药公司已经宣布，有两种新药可以用于治疗癌症药物称为sarilumab和tocilizumab，它们都是针对细胞因子IL-6的，但在3期临床试验中没有给患者带来有希望的结果。表2列出了一些药物许多公司正在销售这些药物来治疗SARS-CoV-2患者[93］．

血液过滤系统

FDA已经批准使用几种可以过滤的设备细胞因子从血液中冷却细胞因子风暴。据报道，一种名为Cytosorb的机器可以在24小时内净化患者的整个血液供应约70次。3月份进行的一项小型研究表明，Cytosorb已经帮助了欧洲和中国的许多COVID-19重症患者，但这不是一项随机临床试验，不能完全证明它是有效的[94］．现在，一些关于血液过滤系统的研究正在进行中，但专家们认为这些设备存在一些风险，比如这些血液过滤器会从血液中去除有益成分维生素等。俯卧位是指新冠肺炎患者仰卧的过程或动作，从而导致肺部打开。自大流行开始以来，这种做法在世界各地的医院中很常见。它将帮助其他人不需要任何通气，但治疗的好处继续在一系列临床试验中进行测试。

抗凝剂

冠状病毒入侵细胞它们存在于血管内壁，从而导致微小的凝块，从而导致中风和其他严重的情况。抗凝剂用于covid患者出现血栓或减缓血栓形成的情况，也用于任何心脏病的治疗。一些临床试验也在研究在出现凝血迹象之前给予抗凝剂是否有益。95］．

呼吸机和其他设备

这些设备是帮助人们在任何呼吸系统或任何种类的疾病中呼吸的重要工具。有些人只要有外部氧气供应就会表现良好。但对于患有COVID-19的患者，人们发现有时这些呼吸机可以挽救生命[96］．

紫外线可以作为灭菌器，从而可以消毒表面，扫描杀死病毒或者甚至可以杀死其他组的微生物但是暴露在紫外线下会对身体造成巨大的伤害，因为紫外线会破坏皮肤皮肤细胞而且，当紫外线照射在病人身上时，它无法控制感染。紫外线会导致皮肤癌因此会增加许多问题，而不是抑制它。97］．

银在许多金属中都具有抗菌作用，但到目前为止，还没有一种金属显示出抗冠状病毒的作用。至于银，美国国立卫生研究院(NIH)警告人们不要将银用作抗病毒药物。这种金属如果服用会导致人皮肤变蓝，从而使它们难以吸收抗生素和其他药物［98］．

Favilavir

NMPAC已经批准使用Favilavir，这是一种抗病毒药物，可用于治疗冠状病毒。在中国广东省深圳市进行的70名患者的临床试验中，该药物显示出了治疗该病的疗效，副作用更小。Entos制药为治疗新冠肺炎患者，正在开发使用Fusogenix药物的DNA疫苗。目前，该公司正致力于从SARS- COV-2蛋白中开发多种蛋白质表位，这将实际上刺激免疫反应以预防COVID-19感染[99］．

ChAdOx1 nCoV-19牛津大学:这是詹纳研究所开发的一种腺病毒疫苗，该研究所计划在泰晤士河谷地区测试疫苗，届时将有大约510名年龄在18至55岁之间的志愿者[One hundred.］．

roivant Sciences的Gimsilumab:该抗体为人单克隆抗体，目前正处于临床试验阶段。该药物针对的是粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，这是一种炎症细胞因子，在COVID-19患者的血清中含量很高。靶向GM-CSF有望减少肺降低COVID-19患者的死亡率[101］．

AdCOVID由alti-immune:Alti immune公司与阿拉巴马大学合作，为冠状病毒患者开发了一种名为AdCOVID的鼻内疫苗[102］．

TJM2 by I-Mab Biopharma:I-Mab Biopharma是由TJM-2开发的，TJM-2是一种中和抗体，用于治疗严重冠状病毒患者中发生的细胞因子风暴病毒感染。这种药物针对粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，负责急性和慢性炎症［103］．

Medicago的冠状病毒疫苗:Medicago在生产新型冠状病毒样颗粒(VLP)后，一直在开发抗SARS-CoV-2的强效候选药物。该公司已与拉瓦尔大学传染病研究中心开展研究合作，开发对抗SARS-CoV-2的抗体[99］．

AT-100气道疗法:气道治疗公司(Airway therapeutics)正在开发一种名为AT-100 (rhSP-D)的人类重组蛋白，用于治疗冠状病毒。这种蛋白质AT-100已在临床前试验中显示出降低炎症肺部感染，同时也会产生免疫反应预防各种呼吸道疾病[98］．

TZLS-501 by Tiziana Life Sciences:Tiziana生命科学公司正在开发一种名为TZLS-501的单克隆抗体，用于治疗COVID-19。TZLS-501是一种人类抗白介素-6受体(IL-6R)，有助于预防肺损伤和IL-6水平升高该药物通过与IL-6R结合并消耗体内循环的IL-6数量来减少慢性疾病肺炎症［101］．

OYA1 by OyaGen:OyaGen公司开发了一种名为OYA-1的药物，在体内对冠状病毒表现出强烈的抗病毒效果。在抑制新冠病毒在细胞培养中的复制方面，它比盐酸氯丙嗪更有效。OYA-1早前也被批准用于治疗癌症但由于缺乏疗效而被撤回。OyaGen计划对该药物进行进一步研究，以确定治疗冠状病毒的疗效[102］．

BPI-002超越春季:Beyond Spring的BPI-002是一种小分子药物，用于治疗包括COVID-19在内的各种感染。它有激活乳糜泻的能力₄+助手T细胞和CD₈+细胞毒性T细胞生成一个免疫反应在身体里。现在，如果与另一种COVID-19疫苗联合使用，这种药物的疗效会提高，从而能够对病毒感染产生长期保护。Beyond spring已为治疗病毒感染的药物申请了美国专利保护[103］．

NP-120 (Ifenprodil)由Algernon pharmaceuticals公司生产:阿尔杰农制药公司目前正忙于探索药物伊芬地尔作为COVID-19的潜在治疗方法。如果恩地尔是一种n -甲基-d-天冬氨酸(NDMA)受体谷氨酸受体拮抗剂，以Cerocal的品牌名出售。本品可提高感染H的小鼠的生存能力₅N₁，流感［97］．

APN01由英属哥伦比亚大学和APEIRON生物:APEIRON生物制剂公司开发了一种名为APN01的药物，目前正在中国进行一期试验，用于治疗COVID-19。APN01是基于不列颠哥伦比亚大学为治疗SARS而进行的研究。研究表明，ACE-2蛋白是SARS病毒的主要受体。因此，中国的临床试验将使人们对药物的疗效有所了解。mRNA-1273疫苗由Moderna和疫苗研究中心开发，该中心是美国国立癌症研究所的一个单位过敏而且传染病(NIAID)合作开发了一种冠状病毒疫苗。该疫苗针对冠状病毒的Spike (S)蛋白。第一批疫苗已在Moderna的马萨诸塞州制造厂生产，并运往NIAID进行第一阶段人体临床试验。试验于3月16日在华盛顿凯撒医疗机构开始健康来自华盛顿州西雅图研究所的45名年龄在18到45岁之间的男性和女性参加了这项试验。参加者将分为三组，分别于28天内给予25微克、100微克或250微克的剂量[96］．

禽冠状病毒传染性支气管炎病毒MIGAL研究所提供的IBV疫苗:以色列MIGAL研究所宣布传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗是用来治疗禽冠状病毒的，现已改良用于治疗COVID-19。该疫苗在火山研究所进行的临床前试验中证明了有效性。IBV疫苗是经过四年的广泛研究开发出来的，它与人类冠状病毒的疫苗具有高度的遗传相似性病毒因此，它将以口服形式提供[83-86］．

TNX-1800由Tonix制药公司生产:Tonix制药公司与研究机构Southern research合作开发了一种名为TNX-1800的冠状病毒疫苗。这种疫苗是由改良的马痘病毒制成的病毒它是用Tonix公司的马痘疫苗平台开发的，旨在表达一种从马痘病毒中提取的蛋白质病毒这会导致冠状病毒感染。南方研究公司将根据合作伙伴关系，负责评估疫苗的功效。81-82］．

Brilacidin创新制药:创新制药公司正在评估Brilacidin，这是一种防御素模拟药物，具有治疗冠状病毒的潜力。在几项试验中，Brilacidin令人惊讶地显示出许多特性，如抗菌、抗炎和免疫调节特性，现在该公司正致力于探索研究合作，并为制造这种药物寻求拨款。它已经在调查这种药物炎症性肠病以及口腔黏膜炎癌症病人。该药物定于3月的第三个星期进行试验[82-84］．

三叶草生物制药公司重组亚单位疫苗:三叶草生物制药正在利用其专利的Trimer-Tag技术开发一种重组亚单位疫苗。该公司正在开发以新冠病毒的三聚体S蛋白(S- trimer)为基础的疫苗。三聚体S蛋白负责与宿主细胞结合，从而引起病毒感染。利用Trimer-Tag技术，Clover成功地在哺乳动物细胞培养的表达系统中生产出亚单位疫苗。该公司还在先前感染该病毒的完全康复患者的血清中鉴定出抗原特异性抗体。该公司配备了内部cGMP生物生产能力，如果疫苗被证明是成功的，将扩大生产。Clover还与GSK合作，利用后者的大流行佐剂系统开发一种疫苗[60］．

Vaxart的冠状病毒疫苗:Vaxart正在利用其专有的口服疫苗平台VAAST开发片剂形式的口服重组疫苗。该公司计划基于已发表的研究成果开发疫苗基因组将在粘膜和全身免疫反应的临床前模型中进行测试[61］．

CytoDyn-leronlimab:CytoDyn正忙于测试leronlimmab (PRO-140)，这是一种CCR-5拮抗剂，也是一种潜在的冠状病毒药物。该药物已进入治疗的二期临床试验艾滋病毒并已获美国食品及药物管理局(FDA)授予快速审批资格[62］．

应用DNA科学和塔基斯生物技术的线性DNA疫苗:应用DNA科学公司的子公司线性x和塔基斯生物技术公司成立了一家合资企业，开发线性DNA疫苗，用于治疗冠状病毒。合资公司将使用聚合酶链式反应(PCR) DNA制造技术研制疫苗[63］．的聚合酶链反应该技术具有几个优点，包括高纯度、提高生产速度、没有抗生素和细菌污染物。此外，通过该技术开发的疫苗基因可以在不插入患者基因组的情况下有效。四种DNA候选疫苗的设计预计将使用该技术生产聚合酶链反应动物试验技术。其中一种候选疫苗的设计是基于冠状病毒的整个刺突基因，而其余疫苗的设计是基于蛋白质的抗原部分[64］．

BXT-25 by BIOXYTRAN:为了治疗晚期急性呼吸窘迫综合征(ARDS)， BIOXYTRAN开发了BX-25，用于治疗冠状病毒感染晚期患者的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。BX-25的体积比血液小5000倍细胞因此，在氧气被肝脏处理之前，它可以有效地在体内运输氧气9个小时。这种药物可帮助向重要器官供应氧气，使病人得以康复和存活。[65］．

Novavax的MERS冠状病毒候选疫苗:Novavax在2013年开发了一种针对MERS的候选疫苗，该候选疫苗主要可以与S蛋白结合，并使用重组纳米颗粒疫苗技术开发。在实验室研究中，它与Novavax的专有佐剂Matrix-M™一起测试，通过诱导免疫反应来抑制感染。SARS和MARS是相互关联的，为此该公司开发了一种重组纳米颗粒候选物[66］．

Inovio pharma的INO-4700:研究DNA免疫疗法INO-4700 (GLS-5300)由Inovio与Gene One Life Science合作开发。使用细胞外传递装置，以疫苗的形式肌内传递。这种疫苗很早就被证明是有效的免疫反应在2019年7月的早期临床试验中，94%的患者服用了这种药物。它还在88%的受试者中产生了广泛的T细胞反应[67］．

Actemra by Roche:为了治疗冠状病毒相关的并发症，药物如Actemra，能够防止细胞因子风暴或免疫系统过度反应，这些反应会导致一些冠状病毒患者器官衰竭，导致死亡。Actemra已在中国进行临床试验评估[68］．

Biocryst Pharma的Galidesivir，一种治疗冠状病毒的潜在抗病毒药物:加利德西韦(BCX4430)已显示出对包括冠状病毒在内的多种病原体的广谱活性。它是一种核苷RNA聚合酶抑制剂，可以破坏病毒复制的过程。这种药物已经在感染埃博拉病毒、寨卡病毒、马尔堡病毒和黄热病的患者中显示出生存益处。Galidesivir目前处于动物规则下的最后开发阶段，以对抗多种潜在的病毒威胁，包括冠状病毒、黄病毒、丝状病毒、副粘病毒、托加病毒、布尼亚病毒和沙粒病毒[69］．

Regeneron的REGN3048-3051和Kevzara:Regeneron利用两种中和性单克隆抗体REGN3048和REGN3051对抗冠状病毒感染，在由美国国立癌症研究所赞助的首次人体临床试验中制造了这种药物过敏而且传染病(NIAID)。该药物的疗效将在48名患者中进行研究[70］．该抗体与MERS冠状病毒的s蛋白结合，静脉注射该药物可以中和冠状病毒，从而降低肺部的病毒载量。Regeneron已与赛诺菲合作评估Kevzara，这是一种针对Covid-19的全人单克隆抗体。Kevzara被批准用于治疗类风湿性关节炎已知它可以阻断白细胞介素-6 (IL-6)途径，从而导致COVID-19患者肺部过度活跃的炎症反应[71］．

Synairgen research的SNG001:Synairgen研究公司的SNG001是一种吸入药物，计划用于治疗哮喘，慢性阻塞性肺疾病以及冠状病毒引起的下呼吸道疾病。这种药物是天然存在的干扰素-β的配方，通过雾化器给药，并直接输送到肺部，以减少冠状病毒引起的感染[72-73］．

AmnioBoost by lattice biologics:这种药物已显示出减少多种疾病引起的炎症症状的功效，包括冠状病毒(表3)．它能减少促炎物质的产生细胞因子同时促进抗炎物质的产生细胞因子［74］．

Sl。没有	药物	治疗时间	管理方法	剂量	参考文献
1	干扰素-α	不超过10天	蒸气吸入	每次500万U或等值剂量，2次/日。	［75］
2	Lopinavir / 例如	不超过10天	口服	200 mg/50 mg/粒，每次2粒，2次/日。	［76］
3.	利巴韦林	不超过10天	静脉输液	500 mg /次，2 ~ 3次/日，联合IFN-α或洛匹那韦/利托那韦。	［77］
4	磷酸氯喹	不超过10天	口服	500mg(氯喹300mg)，每次，2次/日。	［78］
5	Arbidol	不超过10天	口服	每次200 mg，每日3次。	［79］

表3:抗病毒药物列入《新型冠状病毒肺炎治疗指南(乐动KENO快乐彩第六版)》。

抗新冠肺炎心血管药物治疗

COVID-19影响患有心血管病绝对不成比例。科学家们对ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂在临床中的应用提出了担忧。通过收集死于COVID-19的患者，建立了一个观察性数据库，试图找出两者之间的关系心血管病在2019年12月20日至2020年3月15日期间入院，并在手术结果协同登记中记录为死亡或存活至2020年3月出院的饮食患者中进行药物治疗。在8910例COVID-19患者中，分析时的出院状态为，共有515例在医院死亡(5.8%)，8395例存活出院[80-82］．与住院死亡风险增加独立相关的因素是年龄大于65岁(死亡率10.0%;vs。≤65岁占4.9%;优势比为1.93;95%置信区间(CI)， (1.60 ~ 2.41)，冠状动脉疾病(10.2%,vs。无疾病者5.2%;优势比，2.70;95% CI, 2.08 ~ 3.51)，心脏衰竭(15.3%,vs。无心力衰竭的5.6%;优势比，2.48;95% CI, 1.62 ~ 3.79)，心脏心律失常(11.5%,vs。无心律失常的5.6%;优势比为1.95;95% CI, 1.33 ~ 2.86)，慢性阻塞性肺疾病(14.2%,vs。无疾病者5.6%;优势比，2.96;95% CI, 2.00至4.40)和当前吸烟(9.4%，vs。前吸烟者或非吸烟者占5.6%;优势比，1.79;95% CI, 1.29 ~ 2.47)。使用ACE抑制剂无死亡发生(2.1%)vs。6.1%;优势比，0.33;95% CI, 0.20 ~ 0.54)或ARBs的使用(6.8%vs。5.7%;优势比，1.23;95% CI, 0.87 ~ 1.74)。已经证实，以前的观察表明心血管病与因COVID-19住院患者的死亡风险增加有关[83］．

随着2019冠状病毒病(COVID-19)大流行在全球蔓延，越来越多有心血管风险的人可能受到影响。一些研究已经注意到心律失常，心肌病，和心脏骤停作为COVID-19患者的晚期事件。心律失常、急性冠状动脉综合征和心脏衰竭期间也报道了相关事件流感有可能引起凝血途径的激活，促炎作用，以及内皮细胞功能障碍。此外，心血管病可能对COVID-19患者的病情严重程度有更大的影响。严重急性呼吸综合征冠状病毒-2 (SARS-CoV-2)是COVID-19的病原体，为了在宿主细胞中立足，它必须使用血管紧张素转换酶-2 (ACE-2)作为其细胞受体。ACE-2是一种膜结合的单羧基肽酶，普遍存在于人体内，主要表达于心脏、肠、肾和肺泡(II型)。细胞［86］．SARS-CoV-2进入人体细胞其病毒突刺糖蛋白外结构域中的受体结合域与ACE-2受体的相互作用促进了这一过程。ACE-2具有对抗通过ACE-1产生的血管紧张素II的活性，从而有助于防止血管紧张素II的有害激活肾素血管紧张素醛固酮系统。血管紧张素II由ACE-2催化生成血管紧张素，发挥血管扩张、抗炎、抗纤维化和抗生长作用[84］．有研究表明，ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂(arb)可能会增加大鼠心脏中ACE-2的表达，从而导致COVID-19期间更严重的感染和不良后果。其他人认为ACE抑制剂可能会遇到ACE-2的抗炎作用。然而,在体外研究并未显示ACE-2有任何抑制作用[85］．然而，一些科学协会，包括美国心脏协会，美国心脏病学会，美国心脏病学会心脏衰竭美国社会和理事会高血压欧洲心脏病学会的专家们敦促说，在没有明确的临床证据的情况下，这些重要的药物不应该停药。

讨论

研究人群包括来自169家医院的8910名COVID-19患者，他们在2019年12月20日至2020年3月15日期间入院，还考虑了那些已经完成治疗，并在2020年3月28日之前准备活着出院或死亡的患者[87-88］．研究样本包括1536例(17.2%)来自北美，5755例(64.6%)来自欧洲，1619例(18.2%)来自亚洲。平均(±SD)年龄组为49±16岁(16.5%为> ~ 65岁)，40.0%为女性，63.5%为白人，7.9%为黑人，6.3%为西班牙裔，19.3%为亚洲人。现在来看一些特定的疾病，有心血管疾病风险的人，30.5%的患者有高血脂，26.3%有高血压，14.3%有糖尿病，16.8%是以前的吸烟者，5.5%是现在的吸烟者。人们早吃心血管病在这个样本中还包括[89］．委员会由具备以下条件的人士组成冠状动脉疾病(存在于11.3%的患者)，a历史充血性的心脏衰竭(2.1%)历史的心脏心律失常(3.4%)。其他条件包括慢性阻塞性肺病(2.5%的患者)和潜在的免疫抑制状况(2.8%)。药物治疗包括ACE抑制剂(8.6%)、arb(6.2%)、他汀类药物(9.7%)、β -受体阻滞剂(5.9%)和抗血小板药物(3.3%)。胰岛素激素3.4%的患者使用了降糖药，9.6%的患者也使用了类似或其他降糖药。患者住院天数为10.7±2.7天，在完成结局的患者群体中，总死亡率为5.8%(8910例患者中有515例)。在入住ICU的患者中，死亡人数为24.7%，而未入住ICU的患者死亡人数为4.0% [90］．据观察，未存活的患者年龄较大，更有可能是患有糖尿病、高脂血症、冠状动脉疾病、心力衰竭和心律失常[91］．已经死亡的病人也有慢性阻塞性肺病而且还有吸烟史。现在，就药物而言，ACE抑制剂和他汀类药物是幸存者比非幸存者更常用的而在幸存者和arb之间没有发现联系。幸存者和非幸存者的停留时间差异为(10.5±2.5天vs. 7.5±2.8天)[92-94］．根据年龄、大洲或医院所在国家的收入类别(高收入或中低收入)对数据进行分析，结果惊人地相似。多变量logistic回归模型其中显示了住院死亡的独立预测因子及其相应的优势比和95%置信区间。年龄在65岁以上的人士，冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、心律失常、慢性阻塞性肺病和当前吸烟更容易导致住院死亡。然而，在女性中，ACE抑制剂和他汀类药物的使用与更好的住院生存机会相关，并且没有关于ARBs使用的信息。现在就女性而言，在医院场所死亡的奇比为0.79(95%置信区间(CI)， 0.65至0.95)。当使用ACE抑制剂时，优势比降至0.33 (95% CI, 0.20至0.54);对于他汀类药物，优势比为0.35 (95% CI, 0.24 ~ 0.52)。对于ARB，优势比为1.23 (95% CI, 0.87 ~ 1.74) [93-95］．

免疫缺陷的存在或不存在，民族或种族群体，以及高脂血症的存在或不存在糖尿病依赖于在医院死亡中突出的预测因素[96］．分析是基于大洲的，国家的收入类别(高收入或低收入)与总体结果一致。到目前为止进行的研究证实或让我们对以前的报告有了一个想法，这些报告完全独立于年龄，心血管疾病，吸烟和慢性阻塞性肺病女性比男性有更大的生存机会。在抗血小板理论、受体阻滞剂或降糖治疗方面，没有发现有害或有益的关联。据观察，在流感等病毒感染期间，人的年龄与心血管疾病和死亡风险的增加成正比。在2003年SARS-CoV-1大流行期间，观察到妇女有更多先天免疫因此，她们对任何病毒感染都有更强的抵抗力。

SARS-CoV-2感染可能发展为非常严重的病例，其特征为高炎症综合征，多器官功能衰竭，从而导致死亡。在肺部，SARS-CoV-2的病毒突刺糖蛋白与细胞表面的ACE-2相互作用病毒由内吞作用合并[97］．因此，内吞事件有助于上调ADAM金属肽酶结构域17 (ADAM-17)的活性，ADAM-17将ACE-2从细胞膜上分离，导致ACE-2介导的保护作用的丧失，从而防止组织肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，从而有助于促炎释放细胞因子进入循环。血管内皮细胞功能障碍，炎症相关心肌抑制，压力心肌病，直接病毒感染心脏及其血管，或宿主反应可能增强心脏衰竭从而引起缺血、心律失常[98］．这些因素是我们观察之间的关键因素心血管病以及COVID-19的死亡。在最近的研究工作中，还发现使用ACE抑制剂或他汀类药物与COVID-19患者的生存率提高有关。但这些关联应该被极其谨慎地考虑。因此，不应推断药物治疗与生存之间的因果关系。这些数据也没有提供关于在没有适当适应症的COVID-19患者中开始ACE抑制剂或他汀类药物治疗的潜在影响的信息[99］．

结论

最近的证据表明，COVID-19最常见的并发症是脓毒症还有心血管或呼吸系统疾病。常见于老年人和免疫力较低或较差的人群。现在问题来了，使用非甾体抗炎药药物(非甾体抗炎药)会增加这些风险?”据观察，长期使用非甾体抗炎药(如布洛芬、萘普生和双氯芬酸)与严重心血管结局(如心肌梗死、心力衰竭和中风-2)的较高发生率有关，尽管目前对残留混杂存在争议。急性呼吸道感染已经与增加的风险有关中风和心肌梗死，疾病期间短期使用非甾体抗炎药也与风险进一步增加有关。非甾体抗炎药会导致肾毒性，主要见于受COVID-19严重影响的患者群体，并伴有发烧和脱水。最近对病例对照研究的回顾表明，非甾体抗炎药与呼吸道感染后并发症的较高发生率有关，包括复杂性肺炎、胸腔积液、长期疾病、扁桃腺周围脓肿、感染扩散至多个部位或化脓性[One hundred.］．非甾体抗炎药最近也被开到需要住院的病人处方上。有人说，这些发现可以用非甾体抗炎药对环加氧酶的抑制作用来合理地解释，环加氧酶降低了多形核招募，也抑制了脂素和化解素的合成，从而延缓了炎症的消退。此外，一项大型病例对照研究发现非甾体抗炎药与呼吸道并发症之间存在关联。非甾体抗炎药是应该长期服用还是只是治疗短期急性疾病。这实际上给了我们一个建议，这种联系不是增加处方以应对急性疾病的结果。现在问题来了"初级保健机构的试验证据呢?“一项大型试验(n=889)已经完成，患者有呼吸道感染建议服用扑热息痛，布洛芬，或两者兼用。12%的扑热息痛组和20%的布洛芬组出现了新的或未解决的症状或并发症(调整后的风险比1.67,95%可信区间1.12至2.38)。布洛芬组记录的11例并发症为:扁桃腺炎、鼻窦炎(n=3)、脑膜炎、肺炎、中耳炎(n=3)和中耳炎进展或无缓解(n=2)。第二项随机试验选取了3044名初级保健患者，并让一半人访问一个网站，该网站被认为是关于呼吸道感染自我管理的建议，包括使用非甾体抗炎药的建议。多变量分析表明，在患有呼吸道感染的参与者中，以及那些可以访问网站的参与者比没有访问网站的对照组有更长的疾病时间，这意味着更多的疾病天数被评为中度或更严重(差0.52天;95% CI 0.06 ~ 0.97, P=0.026)。

这种影响不能用报告偏差或指证混淆来解释，在控制布洛芬网页的使用后减弱。这一实际的试验证据支持观察性数据，表明非甾体抗炎药在任何情况下服用会导致更长时间的疾病呼吸道感染关于COVID-19。最大的未知事实是，这些证据是否适用于COVID-19大流行[101-103］．到目前为止，反对使用非甾体抗炎药的证据还不是很有力:初级保健试验在呼吸道感染期间测试了更正常或常规的剂量，因此我们很少有证据表明间歇性使用，而且间歇性或偶尔使用似乎可以缓解COVID-19大流行患者的痛苦。