原文

数量:16 (1)

• 查看PDF
• 下载

一个有效的和立体选择合成S -(+)与使用手性辅助剂

*通信:

Mangatayaru公斤建邦者Palamuru大学化学系Mahabubnagar,纳,印度,电话:+ 91 - 9985362601;电子邮件:kotugirijamangatayaru@gmail.com

文摘

高效和enantio选择性合成(S) 3-amino-5-methylhexanoic酸1(普瑞巴林)报道。埃文斯基于烯醇化物的不对称烷基化反应是用作关键步骤设置所需的手性。这个过程允许快速过程提供了(S) -(+)与1的整体产量和纯度。

关键字

普瑞巴林;烷基化;对映体;烯醇化物;Oxazolidinone;Retrosynthesis

介绍

普瑞巴林1 ((S) - (+) 3-amino methylhexanoic酸)是一种新颖有效的抗癫痫剂治疗癫痫和疼痛(1]。它也被发现比加巴喷丁的临床前模型更活跃癫痫(2]。虽然对映体的混合物在临床试验中不具有药理作用,(3普瑞巴林的年代对映体具有所需的生物活性。因此,立体选择性合成(S) -(+)普瑞巴林是科学家研究的极大兴趣。

第一个合成(S) -(+)与报道了霍克斯特拉等。1在华纳兰波特实验室和几个小说制造过程(3]。大多数的合成(S)与涉及的使用不对称加氢(4)或使用手性解决代理(5]。然而最近sartillo et al。6)报道了基于手性辅助自由基环化(S)普瑞巴林。在本文中,我们报告我们的策略涉及手性辅助埃文斯不对称烷基化方法为基础的合成(S) -(+)与高旋光性。

实验

反应进行了干玻璃器皿与机械搅拌器。化学物质从当地的供应商。¹H核磁共振光谱被记录在双子座- 2000 (200 MHz)和水星与CDCl +(瓦里安400 MHz)谱仪₃和D₂O为溶剂。质谱是记录在Xevo TQD三重四极质量光谱法在珀金埃尔默光谱和红外光谱测量100。普瑞巴林的具体旋光性进行模态p - 1030 Polari米。

制备化合物1:高压蒸汽船,添加10% Pd / C (3 g, 10%负载)复合9的解决方案(30通用,0.11摩尔)在乙酸乙酯的氢大气(3 - 4公斤/厘米²)16小时25 - 30°C。被过滤,滤液钯碳催化剂都集中在真空。接下来,水(8毫升)和异丙醇(150毫升)被添加到上面集中解决方案。然后,温度提高到60°C,维持了40分钟,并允许慢慢冷却,保持在0 - 5°C 2 - 3小时。过滤分离固体和洗冷异丙醇(40毫升)和干在45 - 50°C给纯化合物10 70%的收益率(12.14 g)。

化合物1:(α)维^25.7+ 10.84 (c1、H₂O)。¹H核磁共振(200 MHz, CDCl₃)ppm: 0.86 - -0.87 (3 h, d,J= 1.9 Hz), 0.89 - -0.91 (3 h, d,J= 1.9 Hz), 1.18 - -1.24 (2 h, m), 1.58 - -1.75 (1 h, m), 2.12 - -2.45 (3 h, m), 2.94 - -3.10 (2 h, m)。IR (KBr,厘米¹):3435,2893,1644,1551,1390,1279,702。质量:160.1 (M + + 1)。肛交。计算的C₈H₁₇没有₂。

结果与讨论

我们计划的复古综合分析合成S -(+)与1所示方案1。叠氮基酯9的前体pragabalin可以从羟基酯获得7,进而获得oxazolidinone 5。

他阐述了方案2的耦合,实现手性oxazolidinone辅助3与酸2采用混合酸酐法(7]。酸与氯化Pivoloyl首次激活形成混合酸酐。化疗有选择性的攻击在少阻碍了羰基的手性辅助3导致所需的产品。这协议避免需要隔离不稳定,腐蚀性酰氯和似乎提供优势的实用性。现在我们合成的关键步骤是锂烯醇化物4的烷基化与苄溴乙酸提供以优异diastereo选择性烷基化产品5。所需的非对映异构体分离在80%的收益率和> 99.0% d。从叔丁基甲酯再结晶后。

的手性辅助通过酰胺的选择性水解使用过氧化产生相应的酸锂6没有新形成的手性中心的外消旋化(8]。容易分离手性助剂产品通过简单的酸/碱提取。

羧酸6选择性地降低到相应的醇7利用硼烷Dimethylsulphide [9]。Mesylation酒精后的位移与叠氮化钠对叠氮基甲磺酸酯9 (10]。最后,原位切除苄酯组和减少叠氮化胺是通过使用10%的帕金森病/ C H的存在₂在室温下给光学纯(S) -(+)与1。(α)D + 10.84 (1.0 c, H₂D O)(点燃。(α)+ 10.1 (c 1.1 H₂O)。所有化合物的物理和光谱数据协议拟议的结构和良好的1和9是在良好的协议与文献数据11]。

结论

总之,我们已经证明了一个七个步骤合成(S) -(+)与用埃文的oxazolidinone烷基化的关键一步。目前合成总收率25%,提供简单的访问在S -(+)普瑞巴林合成公斤规模。其他生物活性化合物的合成通过使用基于手性辅助策略正在调查在我们的实验室。

确认

我们感谢管理Reddy博士的实验室有限公司扩展支持工作。合作项目的同事和分析部门的高度赞赏。

引用

1. (一)袁PW,坎特GD,泰勒CP, et al .拆分PD144723合成:一个强有力的立体定向抗惊厥的。Bioorg &地中海化学。1994;4 (6):823 - 6。
   (b)布莱恩兄弟JS,戴维斯N,哎呀NS, et al。识别加巴喷丁的新颖的配体结合位点的α2δ亚基钙通道和评估抗惊厥的代理。J医学杂志。1998;41:1838-45。
   (c)黄油M, Catterick D,克雷格,et al .制药过程的关键评估:一个理由改变合成路线。化学启2006;106(7):3002 - 27所示。
2. (a) Belliotti TR, Capiris T, Ekhato IV, et al。结构的活动的关系普瑞巴林和类似物的目标α2-δ蛋白。医疗化学》杂志上。2005;48 (7):2294 - 307。
   (b)泰勒CP。:新趋势癫痫管理。查德威克D,编辑器。皇家学会的医学服务有限公司:伦敦。1993;pp: 13-40。
3. 霍克斯特拉女士,Sobieray DM, Schwindt妈,ci - 1008 et al .化学发展,光学纯的抗惊厥的。Org Proc Res & Dev。1997; 1 (1): 26-38。
4. (a)伯克MJ,德通力PD,格罗特TM,等。一个拆分的合成(S) - (+) 3-aminomethyl-5-methylhexanoic酸通过不对称氢化。J Org化学2003;68 (14):5731 - 4。
5. 圣务指南´游泳M, Cativiela c .立体选择合成γ-amino酸。四面体:不对称2007;十八3 - 99。
6. 罗德里格斯V, Quintero L, Sartillo-Piscil f .立体选择5-exo-trig激进环合反应合成与拆分。四面体信件。2007;48 (24):4305 - 8。
7. 陆(a) Prashad M,金沪元,Y, et al。第一次拆分的合成(2 R, R) -threo -(+)哌醋甲酯盐酸盐。J Org杂志。1999;64:1750-3。
   医学博士(b)埃文斯哒,埃尼斯Mathre DJ。不对称烷基化反应的手性酰亚胺烯醇化物。一种实用方法拆分alpha-substituted羧酸衍生物的合成。J是化学Soc。1982; 104 (6): 1737 - 9。威登博格(c) SJ,麦克劳克林MA。制备内皮素拮抗剂abt - 627。四面体。1999;40:7175 - 78。
   (d)书上是h .实用方法的基质金属蛋白酶抑制剂Trocade®(Ro 32 - 3555)和TNF-α转换酶抑制剂Ro 32 - 7315。四面体。2001;57 (36):7675 - 83。
8. 黑的D,博雷尔HC,公元前Cantello et al . Non-thiazolidinedione antihyperglycaemic代理。第5部分:不对称醇醛的合成(S) - (−) 2-oxy-3-arylpropanoic酸。四面体:不对称。1999;10 (7):1353 - 67。
9. 布朗史密斯大怒,K, HC。硼烷试剂、学术;伦敦,1989年。
10. Chavan SP, Praveen c的简洁和立体选择合成(+)——(−)-deoxoprosophylline。四面体信件。2004;45 (2):421 - 3。
11. 大同江好,亚兰J, Joohee L, et al .简洁的关键中间体的合成年前。J Org化学2007;72 (19):7390 - 3。