原文
,卷:14(3)
无溶剂条件下外消旋3-Quinuclidinol的大规模合成
- *通信:
- Chavakula R,研发,Aurobindo Pharma Limited,调查编号:71和72,Indrakaran村,Sangareddy Mandal, Medak dist502329,泰伦纳邦,电话:+91 40 6672 5000;电子邮件: (电子邮件保护)
收到:2018年8月20日;接受:2018年8月22日;发表:2018年9月6日
引用:马丽娟,王志强,王志强,等。无溶剂条件下外消旋3-Quinuclidinol的大规模合成。化工学报,2018;14(3):127
摘要
在无溶剂条件下工业上可行的外消旋3-quinuclidinol的合成,3-R-Quinuclidinol的关键中间体(r -1- azabbicyclo[2,2,2]辛烷-3-ol)被用作合成毒蕈碱M1和M3激动剂以及毒蕈碱M3拮抗剂的基础。
关键字
M1、M3激动剂;3-R-Quinuclidinol PTBO;NaBH4,烷基化;减少
简介
喹啉环用于合成各种重要的治疗分子,也用于重要的中间体和一些中间体的合成药物如阿扎司琼、苯并唑利定、帕洛诺司琼、索利那新、西维咪林、喹丙胺等。[1]也存在于一些天然产物中[2].喹克林酮衍生物已被报道显示出不同的生物活性[3.-6].Quinuclidinone衍生物据报道具有抗癌作用[7,8],消炎[9],中枢神经系统刺激活动[10]和抗组胺活性[11) (图1).
3-R quinuclidinol [1]可由R-和S-3-quinuclidinol的外消旋混合物[3](图2).3-R-Quinuclidinol (R-1-azabicyclo [2 2 2] octan-3-ol) (1]被用作合成毒蕈碱M1和M3激动剂以及毒蕈碱M3拮抗剂的基石。例如,布罗德利和凯利最近的评论[12)有关毒蕈碱的受体激动剂和拮抗剂。富马酸滑石碱(WAL 2014 FU) [13],盐酸西维咪林[14]及ym905 [15]都是3-R quinuclidinol [1构成了分子实体不可分割的一部分。这些产品分别显示出治疗阿尔茨海默病、干燥综合征和尿失禁的潜力。3-R quinuclidinol [1]因此,对于合成几种重要的医药化学品(图2).
报告的合成[16-18]消旋型quinuclidinol (图3)涉及使用大量溶剂,如甲苯、苯、异丙醇、乙醇、丙酮、甲醇和盐酸。试剂和溶剂都必须大量处理,因为产品必须进行商业生产。由于需要昂贵的溶剂和繁琐的分离程序,这种工艺很难在生产规模上实现。
考虑到这一点,我们设计了外消旋喹啉的三步绿色工艺。其中两个完全处于无溶剂状态。在第三个实验中使用和回收的溶剂最少。我们的合成描述在图4.由于这些变化,溶剂的使用减少,导致外消旋quinuclidinol生产成本的显著降低。
实验
一般
溶剂在使用前用硫酸钠干燥并新鲜蒸馏。1H核磁共振频谱记录在Brucker ADVANCE-400 MHz,使用CDCl3.作为溶剂,TMS作为内标。红外光谱采用Perkin Elmer - 100 FT-IR分光光度计。电喷雾电离质量光谱学使用离子阱质谱仪(型号6310 agilent)进行。气相色谱分析使用岛津GC-2010 Plus,配备Alltech聚二甲氧基硅氧烷30米毛细管DB-1柱。
1-卡贝氧基甲基-4-卡贝氧基吡啶[5]的制备:方法-1
以异乙酸乙酯(4)(10.0 g, 0.063 mol)和Na为溶液2有限公司3.(10.1 g, 0.095 mol)的水(30 ml)在30ºC至35ºC,滴加氯乙酸乙酯(9.2 g, 0.075 mol)超过10分钟。反应混合物在80ºC至84ºC搅拌4小时。用气体监测反应的完成情况色谱法(GC)。将反应混合物在35ºC至40ºC下用水(60 ml)稀释,并在40ºC下搅拌1小时。水和有机层分离,有机层用水(60 ml)清洗。在减压条件下去除微量氯乙酸乙酯,得到14.4克(93.0%)的纯油,为淡黄色油。
1-卡贝氧基甲基-4-卡贝氧基吡啶[5]的制备:方法-2
在30ºC至35ºC的异乙酸乙酯(4)(10.0 g, 0.063 mol)和三乙胺(9.6 g, 0.095 mol)的溶液中,在10分钟内滴加氯乙酸乙酯(9.2 g, 0.075 mol)。在60ºC至70ºC搅拌反应混合物4小时。用气体监测反应的完成情况色谱法(GC)。将反应混合物在35ºC至40ºC下用水(60 ml)稀释,并在40ºC下搅拌1小时。水和有机层分离,有机层用水(60 ml)清洗。减压去除微量氯乙酸乙酯,得到14.7 gr(95.0%)的纯油,为淡黄色油。
3-喹啉酮[6]的制备
将1-卡氧基甲基-4-卡氧基吡啶(5)(20.0 g, 0.082 mol)甲苯(10 ml)溶液滴加到叔丁氧化钾(14.0 g, 0.125 mol)甲苯(50 ml)和四氢呋喃(5 ml)溶液中回流超过3小时,并在回流时搅拌混合物3小时。稀释的硫酸(13毫升,40毫升水)滴加到500℃的反应质量,搅拌1小时。收集水层,加热回流,保持6小时。然后用50%氢氧化钠溶液将混合物的PH调至室温下的10.5,搅拌1小时。用氯仿(3 × 500 L)提取反应质量,有机层在硫酸钠上干燥,减压蒸馏出溶剂,得到粗3- quinuclidinone碱。本产品经己烷纯化,得到7.0 g(69.0%)白色结晶固体MP。136-140oC, lit.16 140oC。1 h NMR:δ1.6 - -2.0 (4 h, m), 2.3 (1 h, m), 2.6 - -3.0 (4 h, m), 3.2 (2 h, s);MS (ESI): m/z 126 (m+H)。
rs -3-喹啉醇[3]的制备
在30ºC至35ºC的Quinuclidinone (6) (10.0 g, 0.08 mol)水溶液(30 ml)中,在1小时内分批加入硼氢化钠(1.5 g, 0.04 mol)。反应混合物在30ºC至35ºC搅拌4小时。用气体监测反应的完成情况色谱法(GC)。用氯仿(3X50 ml)提取反应质量,有机层在硫酸钠上干燥,减压蒸馏溶剂得到RS-3-quinuclidinol原油。该产品用丙酮纯化,得到9.0克(89.0%)白色结晶固体MP。221 - 224摄氏度。,lit16 220-222◦C.1H NMR:δ1.25 - -2.0 (5 H, m), 2.50 - -2.90 (5 H, m), 3.05 (1 H, m), 3.75 (1 H, m, CH-OH);MS (ESI): m/z 128 (m+H)。
结果与讨论
1-Carbethoxymethyl-4-Carbethoxypiperidine [5]是在方案3所示的两种反应过程中制备的。异戊酸乙酯[4]与氯乙酸乙酯在碱式碳酸钾或三乙胺存在的情况下,在水中或在无溶剂的情况下烷基化,得到1-卡乙氧基甲基-4-卡乙氧基吡啶[597%的产量。这个1-卡贝氧基甲基-4-卡贝氧基吡啶[5]在叔丁醇钾的存在和最小溶剂用量的条件下被环成酮酯。酮酯经硫酸水溶液和3-quinuclidone加热后皂化脱羧[6]被分离出来,然后在水中用硼氢化钠进一步还原得到外消旋的quinuclidinol [3.].
确认
作者非常感谢Auroido Pharma Limited的经济援助。
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