摘要

计算机辅助设计，合成和生物评价噻唑基分子作为Bcl2抑制剂

作者(年代):Sagarkumar帕特尔

导论:随着化学耐药的出现和癌症种类的增多，寻求设计新颖和有效的抗癌分子一直是丰富药物化学家军备的优先事项。抗凋亡Bcl-2蛋白在几种肿瘤类型中显著过表达，是治疗干预的显著靶点。这是因为一旦顽固的Bcl-2蛋白被抑制，细胞就会遵循正常的凋亡途径，从而显著地阻止肿瘤的进展。方法:虚拟设计的分子经过严格的硅筛选(对接和ADMET研究)。通过湿式台架实验验证了计算结果的正确性。本研究分三步设计了几种噻唑基支架，并对Bcl-2-Jurkat、A-431和ARPE-19细胞系进行体外评估。结果:其中分子32、50、53、57、59在32 ~ 46 μ M浓度范围内对Bcl-2 Jurkat细胞具有较强的抑制活性。其中一个配体32是最有效的，并与抗死亡凋亡Bcl-2蛋白(4IEH)进行了分子动力学(MD)模拟。结果表明，32种主要通过疏水相互作用与蛋白质相互作用，也观察到少量静电相互作用。在MD模拟中观察到Bcl-2蛋白的构象变化，促进了蛋白腔内配体的运动(主要涉及α3， α4， α5，螺旋)，流式细胞术分析表明，细胞发生了87.66%的Annexin A5阳性。 Discussion: This confirmed our hypothesis that rationally designed molecules validated by computational means can significantly target tumor cells and hits developed can be effectively converted into leads by downstream modifications.